近日
2022年第四屆MDPI“屠呦呦獎(jiǎng)”正式揭曉
北京大學(xué)化學(xué)與分子工程學(xué)院
北大-清華生命科學(xué)聯(lián)合中心
雷曉光教授
因在天然產(chǎn)物全合成
生物合成與創(chuàng)新藥物發(fā)現(xiàn)等研究領(lǐng)域中
做出的重大科學(xué)突破和貢獻(xiàn)
獲此殊榮
他是該獎(jiǎng)項(xiàng)自設(shè)立以來
第一位來自中國的獲獎(jiǎng)人
也是歷屆得主中最年輕的學(xué)者
在現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)的研究體系下
中藥里活性組分的分子藥理學(xué)究基礎(chǔ)是什么樣？
在這歷經(jīng)千年的沉淀中
中藥又有哪些新的挑戰(zhàn)與發(fā)展機(jī)遇？
作為研究天然藥物化學(xué)
與化學(xué)生物學(xué)的科學(xué)家
雷曉光憑借扎實(shí)的研究成果
正不斷逼近自己的終極夢想——?jiǎng)?chuàng)制新藥
2015年，屠呦呦獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。2016年，經(jīng)屠呦呦教授授權(quán)，“屠呦呦獎(jiǎng)”由MDPI出版公司設(shè)立并頒發(fā)，每兩年評(píng)選一次，旨在表彰全球范圍在天然產(chǎn)物化學(xué)與創(chuàng)新藥物研究領(lǐng)域做出卓越貢獻(xiàn)的研究人員。
雷曉光獲得的“屠呦呦獎(jiǎng)”證書及獎(jiǎng)杯
屠呦呦是北大校友，她從《本草綱目》《肘后備急方》等古籍中獲得靈感，成功提取出瘧疾的克星——青蒿素。而以她命名的大獎(jiǎng)，在第四次頒獎(jiǎng)時(shí)，終于來到了中國科學(xué)家手中——一個(gè)在同樣文化滋養(yǎng)下，愛讀中藥書籍的青年人。
捧回獎(jiǎng)杯那一刻，雷曉光百感交集，仿佛在迎接某些美好的東西“回家”。
科研突破
陳中藥里煉新酶
“然后呢？”多想一步，是科研人執(zhí)著探求真理的精神寫照，也往往是新科研成果誕生的源泉。
2020年雷曉光發(fā)表在Nature Chemistry雜志上的成果，源自一種歷史悠久的中藥——桑白皮。古書中對(duì)桑白皮效用的描述是“瀉肺，降氣，散血”，而本世紀(jì)初的科學(xué)家則發(fā)現(xiàn)了它更大的價(jià)值。在中國和泰國，桑白皮的主要有效成分已被批準(zhǔn)用于艾滋病的臨床治療。
看到這種已經(jīng)上市的藥物，雷曉光想，“然后呢？自然界究竟怎樣合成這樣的藥物分子？我們?nèi)祟愑秩绾文艽笠?guī)模制備呢？”
“然后呢？”多想一步，是科研人執(zhí)著探求真理的精神寫照，也往往是新科研成果誕生的源泉。
帶著探索的欲望，雷曉光開始了他的研究。如果想要直接從桑樹皮里邊分離這種有效成分，就要大規(guī)模砍伐桑樹，這種方法會(huì)對(duì)生態(tài)造成很嚴(yán)重的破壞，且不可持續(xù)。要想更大規(guī)模制備這種分子，就只有兩個(gè)途徑。第一種經(jīng)典途徑是避開生物，用純粹化學(xué)合成的途徑，但是因?yàn)樵擃愄烊凰幬锓肿咏Y(jié)構(gòu)復(fù)雜，很難做到高效化學(xué)制備；第二種途徑是要利用合成生物學(xué)，來理解桑樹自身究竟是如何合成這個(gè)天然藥物分子的，再人為進(jìn)行模仿。但由于植物基因組尚未完全被解析，且參與生物合成的基因也很難被精確定位，生物合成途徑的研究充滿了挑戰(zhàn)性。
近百年間，Diels-Alder反應(yīng)（DA反應(yīng)）一直是有機(jī)合成化學(xué)中最常用到的經(jīng)典反應(yīng)之一。1950年，兩名德國科學(xué)家因?yàn)榘l(fā)現(xiàn)了該反應(yīng)，分享了當(dāng)年的諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。寶貴的天然藥物分子，就是由不同分子間的DA反應(yīng)形成的。但人類迄今發(fā)現(xiàn)的，自然來源的DA反應(yīng)酶，絕大多數(shù)只能催化單個(gè)分子內(nèi)的化學(xué)反應(yīng)，而無法催化不同分子之間的反應(yīng)。
自然界究竟是否存在真正意義上的分子間DA反應(yīng)酶？在很長一段時(shí)間里，沒人能說得清楚。
“要想知道這個(gè)問題的答案，得問桑樹。”雷曉光想，“在桑科植物的體內(nèi)，一定存在某種獨(dú)特的酶，能夠催化分子間DA反應(yīng)產(chǎn)物的合成。要找到這個(gè)東西可不容易，因?yàn)橹参锏幕蚪M非常龐大，又如同天書般錯(cuò)綜復(fù)雜。常規(guī)的“基因簇挖掘”方法很難勝任。”
在雷曉光團(tuán)隊(duì)與合作者的不斷探索下，終于開發(fā)出一種分子探針。他們從桑樹的愈傷組織里粗提取出酶富集的提取液，然后以探針為“魚餌”，像釣魚一樣，釣出了這個(gè)神秘的FAD依賴蛋白——世界上第一個(gè)被確認(rèn)的分子間單功能DA反應(yīng)酶。
雷曉光課題組與合作者發(fā)現(xiàn)自然界中首例催化分子間Diels-Alder反應(yīng)單功能酶
而他們的發(fā)現(xiàn)，不僅讓當(dāng)下桑白皮中天然藥物分子的人工合成更為高效，更發(fā)展出一種全新的靶標(biāo)垂釣策略，為解析植物天然產(chǎn)物生物合成途徑提供了新的研究思路，也為未來合成更多的植物來源天然藥物分子打開了局面。英國皇家化學(xué)會(huì)將該研究工作評(píng)為年度重大科學(xué)突破，在其官方網(wǎng)站Chemistryworld上進(jìn)行了專題新聞報(bào)道。
英國皇家化學(xué)會(huì)對(duì)DA反應(yīng)酶發(fā)現(xiàn)工作的新聞評(píng)述
2021年，雷曉光團(tuán)隊(duì)在NatureCatalysis雜志發(fā)表了后繼的科研突破，進(jìn)一步闡明了自然界是如何利用不同類型的分子間單功能DA反應(yīng)酶實(shí)現(xiàn)對(duì)于不同立體化學(xué)控制的DA類型天然藥物分子的構(gòu)建。他們利用化學(xué)合成與基于酶催化的生物合成相結(jié)合的方式，高效、精準(zhǔn)制備了超過50多個(gè)天然藥物分子及其類似物、衍生物，為后繼的創(chuàng)新藥物開發(fā)奠定了基礎(chǔ)。
這一系列研究的最大魅力，在于有機(jī)合成化學(xué)與合成生物學(xué)的完美“合流”——本是兩個(gè)原本相距甚遠(yuǎn)的學(xué)科，卻在精心搭建的交叉學(xué)科背景團(tuán)隊(duì)里，創(chuàng)造出了一種全新的化學(xué)生物學(xué)研究策略，屢屢碰撞出驚艷的火花。
除了“屠呦呦獎(jiǎng)”，雷曉光教授還榮獲20余個(gè)國內(nèi)外重要學(xué)術(shù)獎(jiǎng)項(xiàng)。2017年6月28日，在匈牙利布達(dá)佩斯舉辦的第18屆國際四面體學(xué)術(shù)會(huì)議上，國際出版集團(tuán)Elsevier將2017年“四面體青年科學(xué)家獎(jiǎng)（Tetrahedron Young Investigator Award）”授予了雷曉光，表彰他在化學(xué)生物學(xué)、天然產(chǎn)物合成、以及創(chuàng)新藥物研發(fā)等研究領(lǐng)域所做出的一系列杰出工作。四面體青年科學(xué)家獎(jiǎng)是一項(xiàng)重要的國際學(xué)術(shù)獎(jiǎng)項(xiàng)，每年在全球遴選2名40歲以下青年科學(xué)家，分別表彰其在有機(jī)化學(xué)或化學(xué)生物學(xué)、藥物化學(xué)領(lǐng)域做出的開拓性貢獻(xiàn)。之前的獲獎(jiǎng)人包括多名美國科學(xué)院院士和諾貝爾獎(jiǎng)得主。雷曉光作為第一位中國以及第一位亞洲學(xué)者，在化學(xué)生物學(xué)與藥物化學(xué)領(lǐng)域榮獲了該獎(jiǎng)項(xiàng)。他應(yīng)邀在第18屆國際四面體學(xué)術(shù)會(huì)議上做了大會(huì)報(bào)告。同時(shí)Elsevier出版集團(tuán)旗下的Bioorganic & Medicinal Chemistry雜志也專門出版了一期特刊來紀(jì)念雷曉光教授獲得該獎(jiǎng)項(xiàng)。
雷曉光的四面體青年科學(xué)家獎(jiǎng)獲獎(jiǎng)證書
雷曉光在第18屆國際四面體學(xué)術(shù)會(huì)議上做大會(huì)報(bào)告
近期，雷曉光教授帶領(lǐng)的科研團(tuán)隊(duì)獲得了北京市自然科學(xué)二等獎(jiǎng)，表彰其在功能導(dǎo)向天然產(chǎn)物合成領(lǐng)域做出的多項(xiàng)創(chuàng)新性科研成果。
求學(xué)北大
幸遇恩師引路人
不論是遠(yuǎn)赴美國波士頓大學(xué)讀書，還是回國后做教授，雷曉光一直在化學(xué)領(lǐng)域堅(jiān)守著最初的熱愛，行穩(wěn)致遠(yuǎn)。
2000年，大四時(shí)，雷曉光進(jìn)入了北大化學(xué)與分子工程學(xué)院教授、資深有機(jī)化學(xué)家王劍波老師的課題組。在王老師的課題組，雷曉光學(xué)到了有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域的很多東西。用雷曉光的話說，王劍波老師“是他在北大最主要的啟蒙的老師”。在跟隨導(dǎo)師做科研的過程中，雷曉光越做越有興趣，也正是從這時(shí)候起，他決心在這個(gè)領(lǐng)域深耕，也堅(jiān)定了在有機(jī)合成化學(xué)領(lǐng)域進(jìn)一步深造的信心。
雷曉光北大本科畢業(yè)照
后來，不論是遠(yuǎn)赴美國波士頓大學(xué)讀書，還是回國后做教授，雷曉光一直在化學(xué)領(lǐng)域堅(jiān)守著最初的熱愛，行穩(wěn)致遠(yuǎn)。他感念師恩，回國獨(dú)立工作后，一直跟王老師課題組保持緊密聯(lián)系，一同發(fā)起一夏一冬每年兩次的聚會(huì)：
“夏天，上午我們兩個(gè)課題組先進(jìn)行足球比賽，下午我們兩個(gè)課題組再一起討論學(xué)術(shù)問題；冬天的聚會(huì)則是上午討論完學(xué)術(shù)問題，晚上一起聚餐，然后共同慶祝過年。”
從2008年底就開始的活動(dòng)一直延續(xù)到現(xiàn)在，大家在學(xué)術(shù)交流活動(dòng)中，互促互進(jìn)，形成了良好的學(xué)術(shù)交流氛圍。
雷曉光與王劍波課題組足球賽合影
雷曉光與王劍波課題組聯(lián)合學(xué)術(shù)會(huì)議
執(zhí)教北大
交叉科研燕歸來
“在化學(xué)領(lǐng)域如果有更多跟我一樣志同道合的人，或者是水平比我更高的人，而不是只有我一個(gè)人孤軍奮戰(zhàn)，那我才能提升。”
博士畢業(yè)后的雷曉光曾面臨找工作方向上的兩個(gè)選擇，一個(gè)是去學(xué)術(shù)界做教授，另一個(gè)選擇則是去工業(yè)界大的制藥企業(yè)開展創(chuàng)新藥物研發(fā)。盡管一大把知名藥企的offer在手，他還是堅(jiān)定地選擇了學(xué)術(shù)之路：“從零到一的突破大多數(shù)都是在學(xué)術(shù)界做，這也是我最感興趣的。”
而談到回到北大工作的原因，雷曉光微微一笑。
“一方面是母校情節(jié)，相比于其他高校，我更希望回北大工作。更因?yàn)楸贝笫且粋€(gè)綜合性的大學(xué)，它學(xué)科更多，更容易做交叉研究，這是一個(gè)很大的優(yōu)勢。另外，在化學(xué)領(lǐng)域如果有更多跟我一樣志同道合的人，或者是水平比我更高的人，而不是只有我一個(gè)人孤軍奮戰(zhàn)，那我才能提升。”
而北大，正是符合雷曉光心中理想的一片學(xué)術(shù)沃土。
那時(shí)，北大清華生命聯(lián)合中心成立，能夠給予的資助和與頂尖生物學(xué)家合作的機(jī)會(huì)增多。除此之外，北大擁有完備的醫(yī)學(xué)教學(xué)、科研體系，有數(shù)量多、水平高的附屬醫(yī)院，提供了大量的臨床研究平臺(tái)，有得天獨(dú)厚的資源優(yōu)勢，為雷曉光的創(chuàng)新藥物研究提供了極大的助力。
“我們目前跟很多北大附屬臨床醫(yī)院的醫(yī)生都有緊密的合作。借助他們在上游對(duì)于人類疾病和未被滿足的臨床需求的深刻理解，我們共同合作去揭示這些人類疾病的發(fā)病機(jī)制，發(fā)現(xiàn)新穎的藥物靶標(biāo)，進(jìn)而利用我們擅長的高通量藥物篩選、藥物靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)等化學(xué)生物學(xué)技術(shù)，幫助獲得對(duì)于相關(guān)疾病具有潛在治療效果的小分子候選藥物。”
雷曉光在北大
雷曉光在北大建立的科研團(tuán)隊(duì)
回到北大后，雷曉光開設(shè)了一門課程，叫做“改變世界的藥物分子”。在這門課上，他深入淺出地為北大本科生講述了創(chuàng)新藥物的開發(fā)過程：以歷史上最為成功的20個(gè)藥物分子為實(shí)例，向?qū)W生們詳細(xì)展示出從藥物最初發(fā)現(xiàn)、到闡明生物作用機(jī)制以及最終實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)等環(huán)節(jié)。他的目的很簡單：幫助學(xué)生們拓展創(chuàng)新藥物研發(fā)視野，激發(fā)學(xué)生對(duì)于創(chuàng)新藥物研究的興趣，為今后從事新藥研發(fā)工作或相關(guān)領(lǐng)域的職業(yè)發(fā)展提供必要的知識(shí)儲(chǔ)備。
他的課程更偏向于讓同學(xué)們獲得啟示，著重培養(yǎng)學(xué)生的思維方法。他的課不但關(guān)注學(xué)術(shù)前沿，而且更像是一場講座，使同學(xué)們在趣味中學(xué)習(xí)，因此得到了廣泛好評(píng)。
2019年，雷曉光獲得了北大的正大優(yōu)秀教師獎(jiǎng)，體現(xiàn)了學(xué)校對(duì)他教學(xué)和科研領(lǐng)域做出貢獻(xiàn)的認(rèn)可。
科學(xué)探索
“補(bǔ)考”中榜的“故事講述人”
“我們這項(xiàng)研究，就是為很多皮膚炎癥引發(fā)的系統(tǒng)性瘙癢癥的藥物治療，開辟出一條沒有人走過的道路。”
今年，雷曉光還榮獲了“科學(xué)探索獎(jiǎng)”，這也是他去年后第二次參評(píng)。正好在今年他的團(tuán)隊(duì)在化學(xué)生物學(xué)與創(chuàng)新藥物開發(fā)領(lǐng)域又取得了一項(xiàng)重大科研突破：揭示了靶向TRPV3離子通道蛋白小分子抑制劑的作用機(jī)制，并證實(shí)它具有治療多種皮膚疾病的潛能。
“我當(dāng)然希望第一次就能入選，但有了這場‘補(bǔ)考’，我才有機(jī)會(huì)把自己的故事講完。”
雷曉光笑道。兩場答辯，就像上下集一樣，把他當(dāng)前的兩大研究重點(diǎn)：酶催化、天然藥物生物合成和針對(duì)人類重大疾病的創(chuàng)新藥物開發(fā)，完整地呈現(xiàn)出來。
他的最新研究引起了廣泛關(guān)注。早在10年前，北大醫(yī)院皮膚科的楊勇教授發(fā)現(xiàn)，在一類罕見的皮膚遺傳病——Olmsted綜合征患者身上，存在一種特殊的突變離子通道蛋白TRPV3，與嚴(yán)重的皮膚瘙癢和脫發(fā)癥狀密切相關(guān)。但是很多年間，人們都沒能找到這個(gè)突變蛋白的抑制劑——就像已知DA反應(yīng)卻找不到合適的酶，又一扇密室的暗門被發(fā)現(xiàn)，手中卻依舊沒有相應(yīng)的鑰匙。
而雷曉光等人通過高通量篩選，從11萬個(gè)化合物的分子庫中，找到了一個(gè)名叫Trpvicin的化合物。這種物質(zhì)不僅可以抑制TRPV3，而且對(duì)這個(gè)蛋白的其他“近親”都不理不睬，是高效并且專一的潛在藥物分子。將這種藥物用在患病的小鼠模型上，發(fā)現(xiàn)由特應(yīng)性皮炎引發(fā)的瘙癢和脫毛癥狀都得到了顯著緩解。10月27日，這項(xiàng)工作發(fā)表在Nature Chemical Biology雜志上。
雷曉光與合作者開發(fā)出對(duì)于皮炎瘙癢有治療潛能的候選藥物分子
癢是一種比疼痛還要難以忍受的感覺，但人類對(duì)它一直知之甚少。”雷曉光說，“以往人們用于止癢的藥物，大多是抗組胺類藥物。但‘組胺’不是所有瘙癢的根源。我們這項(xiàng)研究，就是為很多皮膚炎癥引發(fā)的系統(tǒng)性瘙癢癥的藥物治療，開辟出一條沒有人走過的道路。”
廣泛涉獵
熱愛寶藏的探尋者
“要么尋找歷史中的寶藏，要么尋找未來的寶藏。”
學(xué)術(shù)之外，雷曉光還有很多愛好。他廣泛涉獵各種體育運(yùn)動(dòng)，對(duì)藝術(shù)也十分感興趣。雖然隨著年齡增長，科研、教學(xué)、家庭的負(fù)擔(dān)越來越重，“真正能夠自己靜下來能做點(diǎn)事情的時(shí)間越來越少”，但他始終沒有放棄對(duì)欣賞書法、音樂的熱愛。小時(shí)候的他熱衷于篆刻，在北京市很多比賽都獲過獎(jiǎng)。他一度刻了大量作品，而且還專門有自己的印譜。
雷曉光熱愛收藏古錢幣，理由也很獨(dú)特——“我最感興趣的并不是它的價(jià)值，而是因?yàn)槊恳粋€(gè)朝代都會(huì)制備不同規(guī)格的古錢，上面書寫的內(nèi)容和方式也大不相同。”不同的古錢，不同的文字，有些多一點(diǎn)兒，有些就少一點(diǎn)兒，“所以我當(dāng)時(shí)最大的一個(gè)愛好就是去收集不同類型的古錢，我能夠把書里邊兒展示出來的那些不同類型，我都能一個(gè)個(gè)找到它們。”通過收集觀察，能夠找到這些不同的差異，這是他覺得很有趣的事情。
雷曉光曾經(jīng)的篆刻作品
“我的愛好仿佛從來沒有變過，”他微笑著說，“要么尋找歷史中的寶藏，要么尋找未來的寶藏。”
或許，這就是刻在雷曉光骨子里的探索精神，于細(xì)微處見真章。
