2025年5月2日，北京大學(xué)第三醫(yī)院醫(yī)學(xué)創(chuàng)新研究院與基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院雙聘教授姜長(zhǎng)濤聯(lián)合北京大學(xué)第三醫(yī)院?jiǎn)探茉菏繄F(tuán)隊(duì)，在Science雜志在線發(fā)表了題為“A symbiotic filamentous gut fungus ameliorates MASH via a secondary metabolite—CerS6—ceramide axis”（腸道共生絲狀真菌通過(guò)次級(jí)代謝產(chǎn)物—CerS6—神經(jīng)酰胺軸改善MASH）的研究論文。

該研究構(gòu)建了基于真菌分離芯片（FiChips）的腸道真菌原位培養(yǎng)系統(tǒng)——FOCUS-G，發(fā)現(xiàn)了適應(yīng)宿主結(jié)腸中厭氧環(huán)境的腸道共生絲狀真菌——嗅鐮刀菌（Fusarium foetens），發(fā)現(xiàn)嗅鐮刀菌通過(guò)生成次級(jí)代謝產(chǎn)物FF-C1，顯著抑制腸源神經(jīng)酰胺合成的關(guān)鍵酶神經(jīng)酰胺合成酶CerS6的活性，降低腸和循環(huán)神經(jīng)酰胺含量，顯著改善小鼠的代謝紊亂相關(guān)脂肪性肝炎（MASH），為靶向神經(jīng)酰胺治療免疫相關(guān)代謝性疾病提供新的干預(yù)策略。

姜長(zhǎng)濤教授與喬杰院士團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期密切合作，圍繞免疫和生殖等核心關(guān)鍵問(wèn)題，重點(diǎn)聚焦腸道菌源酶，開展系列深入合作：首次揭示多囊卵巢綜合征（PCOS）的腸道菌群紊亂，發(fā)現(xiàn)普通擬桿菌通過(guò)多種菌源酶加重PCOS進(jìn)程（Nat Med.2019;Nat Metab.2024）；提出腸道菌源宿主同工酶新概念，解析其介導(dǎo)臨床藥物響應(yīng)性的分子機(jī)制，開發(fā)相應(yīng)干預(yù)策略（Science2023）；發(fā)現(xiàn)菌源膽汁酸新修飾——3-酰基化修飾，闡明其在調(diào)節(jié)腸道黏膜屏障完整性，改善免疫相關(guān)代謝性疾病方面的重要作用（Cell2024）。除了腸道細(xì)菌外，作為在進(jìn)化譜系、代謝機(jī)制和生物學(xué)特征等方面與細(xì)菌存在顯著差異的真核生物，腸道真菌由于其在系統(tǒng)發(fā)育和功能特性上的獨(dú)特表現(xiàn)，被喻為腸道微生態(tài)系統(tǒng)中的"暗物質(zhì)"，近期研究發(fā)現(xiàn)其在調(diào)節(jié)腸道炎癥等方面的重要作用。

喬杰院士團(tuán)隊(duì)前期工作發(fā)現(xiàn)腸道真菌塔賓曲霉通過(guò)調(diào)節(jié)腸道免疫加重多囊卵巢綜合征（PCOS）（Cell Host Microbe.2025）。然而，目前觀點(diǎn)認(rèn)為可以調(diào)節(jié)宿主功能的真菌類群主要是白色念珠菌等酵母型真菌，而對(duì)絲狀真菌等重要真菌類群是否可以適應(yīng)腸道環(huán)境、參與宿主生理及病理生理功能的調(diào)控，尚缺乏足夠認(rèn)知。

如何開發(fā)適用于腸道真菌的分離培養(yǎng)以及腸道適應(yīng)性評(píng)估的研究體系是拓展腸道共生真菌功能認(rèn)知的極具挑戰(zhàn)性基石問(wèn)題。

研究團(tuán)隊(duì)基于真菌分離芯片（FiChips），建立了一套包含腸道真菌原位培養(yǎng)及共生性評(píng)價(jià)的體系——FOCUS-G （FiChip-based Optimized in situ Cultivation System for Gut fungi）。

研究團(tuán)隊(duì)利用FOCUS-G大規(guī)模分離了來(lái)自中國(guó)5個(gè)不同地區(qū)的100份健康志愿者的糞便樣本，共分離得到161個(gè)物種的2137株真菌菌株，其中包含18個(gè)潛在新物種。為了探索哪些真菌物種可以適應(yīng)腸道環(huán)境，研究團(tuán)隊(duì)測(cè)試了161個(gè)物種的溫度和氧氣適應(yīng)性，意外的是，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)只有一類絲狀真菌可以耐受完全厭氧的條件——鐮刀菌屬（Fusarium）。

基于真菌分離芯片（FiChip）的FOCUS-G系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)腸道厭氧真菌嗅鐮刀菌

研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)對(duì)無(wú)菌小鼠和SPF小鼠單次灌胃的定植檢測(cè)、真菌毒素檢測(cè)與長(zhǎng)期安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)嗅鐮刀菌可以穩(wěn)定定植在完全厭氧的結(jié)腸環(huán)境中，對(duì)宿主安全性良好，提示嗅鐮刀菌是一類適應(yīng)腸道環(huán)境的共生絲狀真菌。

隨后，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)在CDAA-HFD誘導(dǎo)的SPF和GF小鼠MASH模型中，嗅鐮刀菌可以顯著改善肝臟脂肪變性、炎癥和纖維化等MASH表型。基于團(tuán)隊(duì)前期構(gòu)建的宿主酶活篩選系統(tǒng)（Science2023）和脂質(zhì)組學(xué)分析，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)嗅鐮刀菌處理可以顯著改變結(jié)腸神經(jīng)酰胺代謝圖譜。通過(guò)對(duì)整個(gè)神經(jīng)酰胺代謝通路的不同酶活進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)嗅鐮刀菌對(duì)CerS6酶活性有顯著抑制作用。研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步通過(guò)高效液相色譜、核磁共振、計(jì)算ECD等多種色譜及光譜技術(shù)對(duì)嗅鐮刀菌進(jìn)行了基于活性篩選的次級(jí)代謝產(chǎn)物分離及結(jié)構(gòu)鑒定，結(jié)合小鼠灌胃嗅鐮刀菌后的化合物含量檢測(cè)，最終確定了聚酮類次級(jí)代謝產(chǎn)物FF-C1是在小鼠腸道中抑制CerS6活性的關(guān)鍵次級(jí)代謝產(chǎn)物。

研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了嗅鐮刀菌次級(jí)代謝產(chǎn)物缺失的laeA基因敲除株（F. foetens-ΔlaeA）在小鼠上進(jìn)行了FF-C1回補(bǔ)實(shí)驗(yàn)，證實(shí)了嗅鐮刀菌通過(guò)FF-C1抑制腸道CerS6活性，降低神經(jīng)酰胺水平，從而逆轉(zhuǎn)小鼠的MASH進(jìn)展。

研究框架圖：腸道共生絲狀真菌通過(guò)調(diào)節(jié)神經(jīng)酰胺改善免疫相關(guān)代謝性疾病

姜長(zhǎng)濤教授、喬杰院士、龐艷莉研究員、鄭明華教授與汪鍇研究員為本文的共同通訊作者。北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院博士后周爽、博士研究生李盟以及北京大學(xué)第三醫(yī)院副研究員王鵬程為本文的共同第一作者。本研究得到國(guó)家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目、基礎(chǔ)中心、重大研究計(jì)劃集成項(xiàng)目、專項(xiàng)項(xiàng)目以及國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃基金等經(jīng)費(fèi)支持。