8月16日上午，北京大學(xué)博雅講席教授、昌平實驗室領(lǐng)銜科學(xué)家鄧宏魁被授予2024年未來科學(xué)大獎“生命科學(xué)獎”，以表彰他在開創(chuàng)利用化學(xué)方法將體細胞重編程為多能干細胞、改變細胞命運和狀態(tài)方面的杰出工作。
未來科學(xué)大獎，是由科學(xué)家和企業(yè)家群體共同發(fā)起、著重關(guān)注原創(chuàng)性基礎(chǔ)科學(xué)研究的獎項，在此之前，其“生命科學(xué)獎”曾頒發(fā)給袁隆平、施一公等著名學(xué)者，見證了我國在生命科學(xué)領(lǐng)域數(shù)次重大突破。今天，讓我們跟隨未來科學(xué)大獎的腳步，將目光轉(zhuǎn)向鄧宏魁。
逆轉(zhuǎn)生命時鐘，觸摸再生之門
在生命科學(xué)領(lǐng)域，“再生”一直是廣受關(guān)注的話題。生生不息的無限魅力，吸引著囿于時空限制的人類，以科學(xué)為工具，不斷探索生命延續(xù)與修復(fù)的新篇章。科學(xué)家們尋找到的最新落點，即多能干細胞。多能干細胞具有無限增殖的特性和分化成生物體所有功能細胞類型的能力，這些神奇的特質(zhì)使其在細胞治療、藥物篩選和疾病模型等領(lǐng)域具有廣泛的應(yīng)用價值，是再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域最為關(guān)鍵的“種子細胞”。
在哺乳動物自然發(fā)育過程中，具有多能性的細胞只短暫存在于胚胎發(fā)育的早期階段，隨后便會分化為構(gòu)成生物體的各種類型的成體細胞，喪失其“種子細胞”的特性。如果逆轉(zhuǎn)這一自然發(fā)育過程，使高度分化的成體細胞重新獲得類似胚胎發(fā)育早期的多能性狀態(tài)，那么就有可能在體外制備出人的細胞、組織、器官，用于修補衰老、疾病、損傷或遺傳帶來的各類問題。如何逆轉(zhuǎn)生命時鐘，正是干細胞與再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域最重要的科學(xué)問題之一。
鄧宏魁（圖源：中國科學(xué)雜志社）
鄧宏魁團隊即著眼于此，致力于開發(fā)調(diào)控細胞命運的新方法和建立制備干細胞的底層技術(shù)。2013年，團隊首創(chuàng)了化學(xué)重編程技術(shù)，不依賴細胞內(nèi)源物質(zhì)，僅使用外源性化學(xué)小分子就可以逆轉(zhuǎn)細胞命運，將小鼠體細胞重編程為多能干細胞，也被稱為CiPS細胞，建立了化學(xué)小分子調(diào)控細胞命運的新范式。在此基礎(chǔ)上，團隊經(jīng)過近十年的努力，在2022年發(fā)現(xiàn)了激發(fā)人成體細胞可塑性的關(guān)鍵方法，將“化學(xué)重編程”技術(shù)從小鼠多能干細胞制備成功地拓展應(yīng)用于人多能干細胞的制備，實現(xiàn)了利用化學(xué)小分子將人體細胞重編程為多能干細胞，即人CiPS細胞。
鄧宏魁
人CiPS技術(shù)是繼“細胞核移植”和“轉(zhuǎn)錄因子誘導(dǎo)”之后新一代的、由我國自主研發(fā)的人多能干細胞制備技術(shù)。該技術(shù)的建立，突破了傳統(tǒng)iPS技術(shù)面臨的限制，具有更廣闊的臨床應(yīng)用前景。相比傳統(tǒng)方法，化學(xué)小分子操作簡便靈活，時空調(diào)控性強、作用可逆，可以對細胞重編程過程進行精確操控。另外小分子誘導(dǎo)體細胞重編程技術(shù)作為非整合方法，規(guī)避了傳統(tǒng)轉(zhuǎn)基因操作引發(fā)的安全問題，有望成為更安全的臨床治療手段，為細胞治療和器官再造提供更加簡單和安全有效的方式和理想的細胞來源，也為未來再生醫(yī)學(xué)的轉(zhuǎn)化應(yīng)用奠定了堅實基礎(chǔ)。
建立更加快速和高效的人體細胞化學(xué)重編程體系
從跟隨到引領(lǐng)，促進生命科學(xué)中心轉(zhuǎn)向中國
與干細胞交手十幾年，在學(xué)界同仁眼中，鄧宏魁是“干細胞領(lǐng)域的魔法師”——在北大，他帶領(lǐng)團隊不斷發(fā)掘著干細胞研究的嶄新學(xué)術(shù)增長點，大大拓寬了再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究邊界，助力中國在生命科學(xué)領(lǐng)域處于世界領(lǐng)先地位。
而回到故事的最初，在鄧宏魁的博士和博士后工作期間，他所研究的卻并非再生醫(yī)學(xué)，而是病毒學(xué)與免疫學(xué)。
鄧宏魁
1997年，在鄧宏魁完成博士后工作的同年，世界矚目的多利羊出生了。這是人類使用體細胞核移植技術(shù)首次克隆了哺乳動物，它成功證明了成熟分化狀態(tài)的細胞可以被逆轉(zhuǎn)回原始發(fā)育狀態(tài)，同時上述原始發(fā)育狀態(tài)細胞還具有產(chǎn)生一個新個體的能力。這項激動人心的工作讓鄧宏魁意識到，不久的將來，人類細胞也可能通過細胞重編程進行調(diào)控，并有可能開發(fā)新的基于細胞的治療方法。隨后，1998年，美國威斯康星大學(xué)的研究人員首次建立了人胚胎干細胞系，正式開始了對人類多能干細胞的研究，“再生醫(yī)學(xué)”的大門同時開啟。
“這就是我未來想做的事。”這也是當時北大想做的事。一拍即合。
鄧宏魁形容最開始在北大做干細胞研究是近乎“白手起家”。沒有空間，就臨時在一個倉庫里面整出個地方，沒有網(wǎng)線，就自己去拉，下雨屋子里面還漏水，有時候會停電，停電會把設(shè)備搞壞……盡管如此，鄧宏魁依然帶領(lǐng)團隊，在北大完成了世界上第三代干細胞技術(shù)，也就是化學(xué)小分子技術(shù)，為干細胞研究開辟了新的途徑。
2013年，鄧宏魁團隊首次報道僅使用化學(xué)小分子將發(fā)育成熟的體細胞重編程到多能干細胞，建立了細胞命運調(diào)控的化學(xué)重編程技術(shù)，開辟了全新的細胞命運調(diào)控途徑
從2013在概念上證明使用小分子處理即可將小鼠體細胞誘導(dǎo)到多能狀態(tài)，到在化學(xué)重編程過程中發(fā)現(xiàn)人體細胞中激活的再生基因網(wǎng)絡(luò)，鄧宏魁記得團隊每一次發(fā)現(xiàn)新的突破點時的振奮。沿著化學(xué)小分子技術(shù)指出的諸多可能，近些年鄧宏魁仍舊在帶領(lǐng)團隊嘗試一些源頭上的創(chuàng)新，試圖建立一些新的技術(shù)方法，為未來再生醫(yī)學(xué)奠定基礎(chǔ)。
比如在糖尿病治療領(lǐng)域，鄧宏魁團隊所發(fā)明的人CiPS細胞可高效增殖、分化為結(jié)構(gòu)和功能與人原代胰島相似的分化胰島，有望替代糖尿病患者體內(nèi)衰竭死亡的胰島β細胞，成為治療糖尿病的全新方案。
鄧宏魁團隊在Nature Medicine上發(fā)表《人多能干細胞來源胰島改善非人靈長類動物的糖尿病》
人CiPS細胞分化的胰島細胞植入腹直肌前鞘后，糖尿病猴血糖控制得到顯著改善
而在艾滋病治療領(lǐng)域，鄧宏魁團隊也通過在大量動物模型中的嘗試，開發(fā)出了新的臨床治療手段——通過構(gòu)建CCR5缺失的人CiPS細胞系，并將這些細胞轉(zhuǎn)化成造血干細胞以供移植使用。雖然該療法仍然處于開發(fā)階段，但其廣闊的應(yīng)用前景值得期待。
除此之外，在體外肝臟細胞的開發(fā)、干細胞與治療腫瘤免疫學(xué)的結(jié)合等領(lǐng)域，也能常常看見鄧宏魁的名字出現(xiàn)。依托北大提供的交叉平臺，鄧宏魁在進一步拓展自己的學(xué)術(shù)所及。
鄧宏魁坦言：“我對中國未來研究‘大問題’的進展充滿信心，未來生命科學(xué)的中心會逐漸轉(zhuǎn)向中國。”
生命要像種子一樣，不斷生長
與干細胞攜手十幾年，鄧宏魁也嘗試用干細胞向大眾解釋自己：“我是一個特別有激情的人。我覺得人不管到哪個年齡，都要在生長，停止生長就喪失了生命力。這么多年，我的好奇心沒有變、激情沒有變，這些跟年齡無關(guān)，我覺得做科學(xué)，這是比較重要的。有點像我研究的干細胞，干細胞里面最重要的一種就叫多能干細胞，能夠長出身體內(nèi)幾乎所有的各種組織細胞，就像一個種子，可以不斷生長……”
生長，是鄧宏魁為自己尋找的基點，源于對生命、對活力本真的熱愛。他的目光串聯(lián)起生命的兩端，從起源到衰老。鄧宏魁誠懇地說道：“衰老研究是我很感興趣的一個領(lǐng)域，此外，我對細胞全能性和全能干細胞的體外衍生相關(guān)研究也感興趣。解決上述兩個問題能幫助我們理解一個基本生物學(xué)問題——生命的起源。”圍繞著“生命”這個宏大的話題，鄧宏魁進行著細致而具體的工作。
他及團隊和合作者共同開發(fā)了一種基于增加溶酶體β-半乳糖苷酶活性選擇性地清除衰老細胞的前藥策略，這為開發(fā)抗衰老干預(yù)措施提供了新思路；他也報道了一種可在體外維持功能穩(wěn)定的全能樣干細胞的方法，為體外獲得全能性干細胞開啟了一扇新的大門。
在延伸“生命”研究長度的同時，鄧宏魁也在通過綜合交叉拓展“生命”研究的寬度。他與化學(xué)交叉，與楊震、吳云東等學(xué)者合作，多年來一直使用化學(xué)生物學(xué)的手段研究再生醫(yī)學(xué)；他還與材料學(xué)、與工學(xué)交叉，一起推進人工肝的裝置研究；他也常與臨床醫(yī)學(xué)的學(xué)者合作，從實驗室到醫(yī)學(xué)，用腳步縮減科學(xué)研究到臨床應(yīng)用的距離……
從2001年至今，鄧宏魁已經(jīng)在北大扎根24年。24年，他完成了從青年學(xué)者到學(xué)科領(lǐng)頭人的蛻變，而這條成長之路上，依然有無數(shù)的后來者。
鄧宏魁與課題組成員
鄧宏魁真誠地將自己的經(jīng)驗與無數(shù)青年學(xué)者共享：“我建議青年研究員關(guān)注他們研究領(lǐng)域中最重要的問題。如果我能和過去的自己對話，我會告訴自己保持積極、堅持和熱情。解決一個棘手的科學(xué)問題有助于保持研究的熱情和動力，但這個過程本身很具挑戰(zhàn)性。對青年研究員來說，堅持和勇氣對克服基礎(chǔ)研究中可能面臨的挑戰(zhàn)是最重要的。我也建議他們通過不斷地建立廣泛的知識體系來為多學(xué)科交叉研究和合作做好準備。而且在研究過程中，學(xué)術(shù)交流非常重要，研究員們需要與其他領(lǐng)域的專家溝通交流，找到潛在的合作機會。同時，這也為他們提供了交流技術(shù)、研究方法、科學(xué)問題以及從不同角度思考和解決問題的機會。我建議青年研究員們養(yǎng)成學(xué)術(shù)交流的習(xí)慣，這樣他們能從其他領(lǐng)域中尋求不同背景專家的意見。”
生命，要像種子一樣不斷生長。生命科學(xué)的研究，也將在一次次如未來科學(xué)大獎這樣的社會肯定中不斷汲取信心。生命科學(xué)的中心轉(zhuǎn)向中國，我們拭目以待。
