2024年5月22日晚，Nature官網(wǎng)發(fā)布了近50年來(lái)首篇放射性核素治療領(lǐng)域論文，北京大學(xué)、昌平實(shí)驗(yàn)室劉志博研究團(tuán)隊(duì)成功開(kāi)發(fā)出靶向共價(jià)放射性藥物（CTR）。這是核藥物設(shè)計(jì)的顛覆性技術(shù)，并在腫瘤診治中得到了優(yōu)異的早期臨床研究數(shù)據(jù)，有望改寫相關(guān)疾病的臨床診療指南。
什么是靶向放射性核素治療？
靶向放射性核素治療（Targeted Radionuclide Therapy，TRT），是應(yīng)對(duì)癌癥晚期轉(zhuǎn)移病灶的一種變革性治療方式。TRT利用對(duì)腫瘤特異的靶點(diǎn)具有高親和力、選擇性的放射配體，將強(qiáng)效的β或α放射性治療核素（射程僅微米至毫米級(jí)）遞送至病灶，進(jìn)行分子級(jí)別的精準(zhǔn)放療。同樣的配體結(jié)合正電子或單光子放射性診斷核素時(shí)，又能通過(guò)核醫(yī)學(xué)常用的PET和SPECT成像技術(shù)定位病灶位置、評(píng)估治療效果，實(shí)現(xiàn)診療一體化。
靶向放射性核素治療需要突破哪些難點(diǎn)？
為使這種分子級(jí)別精準(zhǔn)放療的效果更好，靶向放射性核素治療至少需要面對(duì)以下挑戰(zhàn)：一是讓放射性核素精準(zhǔn)地找到腫瘤細(xì)胞（通過(guò)配體-靶點(diǎn)結(jié)合），即優(yōu)異的腫瘤靶向；二是讓放射性核素更長(zhǎng)久地停留在腫瘤細(xì)胞處，以便讓治療放射性核素在有限的衰變時(shí)間內(nèi)對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行充分殺傷；三是要保證正常器官中的放射性核素盡快地代謝排出，以減小治療的副作用。同時(shí)解決這三個(gè)方面的挑戰(zhàn)困難重重，是進(jìn)一步提升TRT療效的關(guān)鍵。
靶向共價(jià)放射性藥物如何破解難題？
靶向共價(jià)放射性藥物（Covalent Targeted Radioligand，CTR），是一種高度選擇性地將放射性配體固定到腫瘤的新型藥物形式。該技術(shù)增強(qiáng)了放射性配體的腫瘤攝取和保留，并保證其在血液循環(huán)或健康組織的低攝取，有望攻克傳統(tǒng)核藥物安全性與有效性無(wú)法兼得的難題（圖1a）。
靶向共價(jià)放射性藥物的作用原理
團(tuán)隊(duì)基于現(xiàn)代共價(jià)藥物分子工程，從分子、細(xì)胞、小鼠及患者層面驗(yàn)證了CTR的有效性。這一新的藥物形式，突破了成纖維細(xì)胞活化蛋白（FAP，為泛癌種靶點(diǎn)）靶向放射配體因腫瘤攝取、滯留不足導(dǎo)致療效不佳的瓶頸，初步克服了上文提及的挑戰(zhàn)。
圖1 靶向共價(jià)放射性藥物工作原理及其優(yōu)勢(shì)
CTR在體內(nèi)的工作模式如圖1b所示。CTR是一個(gè)三功能配體，通過(guò)在適宜位置和取向上安裝基于二代“點(diǎn)擊化學(xué)”硫（Ⅵ）-氟交換反應(yīng)（SuFEx）的“潛彈頭”（latent warhead），實(shí)現(xiàn)配體在不損失親和力的情況下對(duì)靶蛋白的共價(jià)連接，從而將攜帶核素的螯合劑不可逆地修飾到靶蛋白上。當(dāng)CTR到達(dá)腫瘤時(shí)，先非共價(jià)地結(jié)合靶標(biāo)，后通過(guò)鄰近效應(yīng)加速共價(jià)連接（不可逆），在可能加強(qiáng)親和力的同時(shí)將腫瘤對(duì)藥物的清除率降至最低。而其他未結(jié)合靶標(biāo)的自由CTR則被快速排出體內(nèi)。值得一提的是，該研究首次報(bào)道了在人體中含SuFEx共價(jià)彈頭分子的藥代動(dòng)力學(xué)研究，并驗(yàn)證了其在放射性藥物這一新興藥物形式中的匹配性。
靶向共價(jià)放射性藥物的三大突破
CTR實(shí)現(xiàn)對(duì)泛癌種靶點(diǎn)FAP的不可逆地選擇性共價(jià)連接
對(duì)共價(jià)彈頭的合理應(yīng)用是CTR成功的關(guān)鍵因素之一。通過(guò)對(duì)FAP口袋殘基的分析和共價(jià)對(duì)接，研究者在小鼠腫瘤模型中的初步研究發(fā)現(xiàn)：盡管在目前廣泛應(yīng)用的放射配體FAPI-04上安裝磺酰氟彈頭可提高腫瘤攝取，但存在由于彈頭反應(yīng)活性過(guò)高導(dǎo)致的穩(wěn)定性問(wèn)題。經(jīng)彈頭篩選，研究者采用放射自顯影（Autoradioluminography）發(fā)現(xiàn)安裝芳基氟代硫酸酯不僅可在試管中實(shí)現(xiàn)超過(guò)80%的FAP共價(jià)結(jié)合，且在6天內(nèi)幾乎沒(méi)有解離。進(jìn)一步，研究者通過(guò)二級(jí)質(zhì)譜分析，確定了所設(shè)計(jì)CTR-FAPI分子的共價(jià)連接殘基位點(diǎn)并通過(guò)分子動(dòng)力學(xué)模擬驗(yàn)證了其共價(jià)結(jié)合構(gòu)象的合理性和穩(wěn)定性。
CTR-FAPI展現(xiàn)更佳的PET成像對(duì)比度
基于一系列分子實(shí)驗(yàn)和細(xì)胞驗(yàn)證，研究人員分別在FAP高表達(dá)的細(xì)胞來(lái)源移植小鼠模型（Cell-derived xenograft, CDX）和患者來(lái)源移植小鼠模型（Patient-derived xenograft, PDX）中進(jìn)一步驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)PET診斷核素Ga-68標(biāo)記的CTR-FAPI（如[68Ga]Ga-FAPI-mFS）顯示出比原始FAPI-04高2倍以上的腫瘤攝取，而健康組織中的攝取迅速降低。在一項(xiàng)初步的腫瘤成像臨床研究中，這一策略比其他方法（包括傳統(tǒng)FAPI-PET/CT）識(shí)別出了更多的甲狀腺髓樣癌病灶，并通過(guò)手術(shù)和病理研究確認(rèn)了這些病灶為真陽(yáng)性（圖2）。以上結(jié)果說(shuō)明CTR-FAPI有潛力成為下一代更高靈敏度的FAPI-PET探針。
圖2 靶向共價(jià)放射性藥物在癌癥病人中靈敏度高，可以發(fā)現(xiàn)現(xiàn)有技術(shù)難以診斷的腫瘤病灶
CTR通過(guò)提高滯留增強(qiáng)靶向放射性核素治療
圖3[177Lu]Lu-CTR-FAPI可幾乎完全抑制腫瘤生長(zhǎng)，并延長(zhǎng)小鼠生存期。a, 治療方案；b, 腫瘤生長(zhǎng)曲線；c, 生存曲線。
最終，研究者分別采用β-（Lu-177）和α-放射性治療核素（Ac-225）標(biāo)記CTR-FAPI（即FAPI-mFS），在后續(xù)治療中幾乎完全抑制了小鼠的FAP高表達(dá)皮下腫瘤生長(zhǎng)（圖3）。在另一種靶向前列腺特異性膜抗原（PSMA）的SuFEx工程化放射配體也顯示出更強(qiáng)的治療效果。由于可連接SuFEx彈頭的蛋白質(zhì)較為廣泛，這一策略或可用于靶向其他靶點(diǎn)的放射性藥物，并為調(diào)控其他低分子量偶聯(lián)類藥物的藥代動(dòng)力學(xué)提供了新途徑。
在北京大學(xué)基礎(chǔ)研究、應(yīng)用研究、成果轉(zhuǎn)化一站式科創(chuàng)布局引導(dǎo)下，該團(tuán)隊(duì)正加快將靶向共價(jià)放射性藥物發(fā)展成為一種平臺(tái)技術(shù)賦能偶聯(lián)類藥物進(jìn)行功能化改造。據(jù)悉，研究者們近期已利用CTR-FAPI在近百名甲狀腺髓樣癌患者中進(jìn)行了更為精準(zhǔn)的診斷，來(lái)指導(dǎo)手術(shù)治療并取得了可觀的臨床獲益。此外，團(tuán)隊(duì)正協(xié)同北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院和中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院在肺癌、乳腺癌、前列腺癌、頭頸部癌癥等大癌種中進(jìn)行效果驗(yàn)證，優(yōu)異的臨床數(shù)據(jù)已吸引多家藥企尋求合作。
北京大學(xué)/昌平實(shí)驗(yàn)室的劉志博教授為該論文通訊作者。昌平實(shí)驗(yàn)室崔希洋副研究員（原北京大學(xué)博雅博士后）、北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院李詝主治醫(yī)師、國(guó)家癌癥中心/醫(yī)科院腫瘤醫(yī)院孔梓任醫(yī)師為論文共同第一作者。
該研究成果得到國(guó)家自然科學(xué)基金委、科技部、北京分子科學(xué)國(guó)家研究中心、北大-清華生命科學(xué)聯(lián)合中心、昌平實(shí)驗(yàn)室、北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院等機(jī)構(gòu)和項(xiàng)目的資助。同時(shí)，得到了國(guó)家癌癥中心/醫(yī)科院腫瘤醫(yī)院頭頸外科劉紹嚴(yán)主任，北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科楊志主任，北京協(xié)和醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科霍力主任，北大王初教授，北大分析測(cè)試中心周文和劉霞老師，北大應(yīng)用化學(xué)系放射化學(xué)平臺(tái)李澤軍老師，北大生科院黃士堂老師，以及北大天然藥物與仿生藥物國(guó)重室王倩老師等的大力支持和幫助。
科研成果與臨床的結(jié)合，技術(shù)擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)，助力國(guó)內(nèi)藥企打破國(guó)際巨頭的專利壁壘。集基礎(chǔ)、應(yīng)用研究與成果轉(zhuǎn)化于一體，有望及時(shí)將基礎(chǔ)研究創(chuàng)新成果轉(zhuǎn)化為疾病創(chuàng)新診療手段，為加快推進(jìn)健康中國(guó)建設(shè)提供關(guān)鍵支撐。
