世界上第一個(gè)“MALBAC寶寶”的誕生源于這里；雙螺旋DNA上傳導(dǎo)的別構(gòu)效應(yīng)在這里被證實(shí)和闡明；這里刷新了DNA高通量測(cè)序的精確度；關(guān)于生命的很多秘密, 從人的早期胚胎發(fā)育到對(duì)抗癌癥的途徑，在這里被發(fā)現(xiàn)、被解密，這里也是吸引哈佛講席教授謝曉亮全職回歸北大的地方——這里是BIOPIC，它正為中國(guó)、也為世界創(chuàng)造生物醫(yī)學(xué)研究的奇跡。
今天，讓我們走近BIOPIC，了解它的“生命密碼”吧！
引子：BIOPIC是什么？
20世紀(jì)生命科學(xué)的突飛猛進(jìn)可以概括為在分子層面上解釋生命——包括承載生命遺傳密碼的基因。人們把DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)的發(fā)現(xiàn)與相對(duì)論、量子力學(xué)并譽(yù)為20世紀(jì)三大科學(xué)發(fā)現(xiàn)。“人類基因組計(jì)劃”也被列為20世紀(jì)三大科學(xué)計(jì)劃之一，并列于曼哈頓和阿波羅計(jì)劃。
2009年，國(guó)際著名物理化學(xué)家謝曉亮教授與稍早海歸的北大生科院的蘇曉東教授、工學(xué)院的黃巖誼教授共同在母校北京大學(xué)發(fā)起創(chuàng)建BIOPIC（北京大學(xué)生物動(dòng)態(tài)光學(xué)成像中心）。2010年12月，中心正式成立，謝曉亮任主任。從那時(shí)起，謝曉亮頻繁往返于北大與哈佛之間，將世界最前沿的科技理念帶回祖國(guó)。
2010年BIOPIC成立儀式
2018年7月，謝曉亮擔(dān)任北京大學(xué)李兆基講席教授。中心最近更名為“北京大學(xué)生物醫(yī)學(xué)前沿創(chuàng)新中心”（Biomedical Pioneering Innovation Center），英文縮寫(xiě)仍稱BIOPIC。
BIOPIC是一個(gè)以技術(shù)驅(qū)動(dòng)為核心的多學(xué)科交叉的生命科學(xué)研究中心，集合北大數(shù)理化生等基礎(chǔ)學(xué)科、計(jì)算機(jī)及工程科學(xué)等各學(xué)科的科研力量，匯集醫(yī)學(xué)部的臨床資源優(yōu)勢(shì)，通過(guò)生物醫(yī)學(xué)的基礎(chǔ)研究和臨床應(yīng)用，推動(dòng)前沿科技創(chuàng)新、服務(wù)國(guó)計(jì)民生、造福人類社會(huì)。
上世紀(jì)90年代，謝曉亮實(shí)驗(yàn)室和幾個(gè)美、日、歐的實(shí)驗(yàn)室開(kāi)創(chuàng)了單分子水平生命過(guò)程的研究。國(guó)際上涌現(xiàn)出單分子成像、超高分辨成像、無(wú)標(biāo)記非線性拉曼等新型成像工具。 21世紀(jì)初“人類基因組計(jì)劃”完成后，新一代測(cè)序儀的技術(shù)革命使基因組研究在全球范圍內(nèi)快速擴(kuò)展。國(guó)際千人基因組計(jì)劃、癌癥基因組計(jì)劃等重大項(xiàng)目突破國(guó)界，吸引了美、英、德、中等國(guó)的尖端科學(xué)家共同參與。 生命科學(xué)界迎來(lái)了單細(xì)胞基因組學(xué)和CRISPR基因編輯的技術(shù)革新浪潮。
一個(gè)國(guó)家對(duì)人類基因組學(xué)革命的重視和投入反映了它的科技實(shí)力。中國(guó)最初參加“人類基因組計(jì)劃”時(shí)，對(duì)完成該計(jì)劃的貢獻(xiàn)只有1%；2014年5月，習(xí)近平總書(shū)記到北大考察了BIOPIC基因組學(xué)研究情況；2016年，美國(guó)精準(zhǔn)醫(yī)療計(jì)劃開(kāi)始不久，中國(guó)就迅速啟動(dòng)了自己的“精準(zhǔn)醫(yī)療”計(jì)劃，研究實(shí)力的飛躍令世人刮目相看。
BIOPIC正在這生物科技的浪潮之中誕生、成長(zhǎng)、領(lǐng)跑：謝曉亮是世界公認(rèn)的單分子生物學(xué)、無(wú)標(biāo)記光學(xué)成像、單細(xì)胞基因組學(xué)的開(kāi)拓者和領(lǐng)軍人物；湯富酬發(fā)展了世界上首個(gè)單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組高通量測(cè)序技術(shù)，開(kāi)啟了單細(xì)胞組學(xué)興旺期；黃巖誼發(fā)明了糾錯(cuò)編碼測(cè)序法，刷新了DNA高通量測(cè)序的精確度；張澤民是國(guó)際著名癌癥專家，曾在世界上首次報(bào)道實(shí)體癌的全基因組測(cè)序；魏文勝是業(yè)內(nèi)知名的基因編輯專家；趙新生在國(guó)內(nèi)最早開(kāi)展了單分子熒光探測(cè)……
2018年5月，BIOPIC全體PI在中心所在逸夫樓前合影
從單細(xì)胞高通量基因測(cè)序和單分子單細(xì)胞動(dòng)態(tài)成像，到基因表達(dá)調(diào)控研究與新興的基因編輯，再到原創(chuàng)儀器的開(kāi)發(fā)以及臨床醫(yī)學(xué)的應(yīng)用，BIOPIC在許多國(guó)際科技前沿作出了引人注目的貢獻(xiàn)，為中國(guó)和世界培養(yǎng)了急需的專業(yè)人才。
諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲得者、MIT的Philip Sharp教授訪問(wèn)這里后稱贊了BIOPIC的研究環(huán)境和研究成果，他甚至建議：“每一位到訪北大的MIT生物學(xué)家都應(yīng)該去BIOPIC看一看！”
2011年5月31日，MIT諾貝爾獎(jiǎng)獲得者Philip Sharp教授訪問(wèn)BIOPIC
一、探索科學(xué)奧秘——著重在基礎(chǔ)研究上突破！
深入的基礎(chǔ)研究是生物技術(shù)和臨床應(yīng)用得以發(fā)展的源泉，而基礎(chǔ)研究的突破往往很難，需要辛勤的探索、不斷的積累，也常常需要機(jī)會(huì)，或者產(chǎn)生“機(jī)會(huì)”的過(guò)程。
BIOPIC的研究員（PI）們團(tuán)結(jié)合作、潛心生物醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)研究。2013年，美國(guó)《科學(xué)》雜志發(fā)表了由BIOPIC五位PI共同署名的文章——“Probing Allostery through DNA”【1】。這一工作堪稱BIOPIC協(xié)同創(chuàng)新的代表之作。
別構(gòu)效應(yīng)（allosteric effect）廣泛存在于蛋白質(zhì)這種非剛體的生物“軟物質(zhì)”中。比如說(shuō)酶，它是實(shí)現(xiàn)生物催化的蛋白質(zhì)，當(dāng)一個(gè)分子結(jié)合到其遠(yuǎn)離酶活性中心的位點(diǎn)后，該活性中心的功能，例如酶活性，可以通過(guò)蛋白質(zhì)的長(zhǎng)程構(gòu)象變化而改變。雙螺旋DNA是否有類似蛋白質(zhì)的別構(gòu)效應(yīng)？當(dāng)一個(gè)蛋白分子在DNA某一位點(diǎn)結(jié)合后，DNA本身的構(gòu)象變化是否可以影響附近DNA上基因的表達(dá)和調(diào)控？
謝曉亮哈佛課題組的初步試驗(yàn)結(jié)果揭示了DNA具有別構(gòu)效應(yīng)的可能性。為了系統(tǒng)深入地回答這一問(wèn)題，BIOPIC的謝曉亮、蘇曉東、孫育杰、高毅勤、葛顥課題組精誠(chéng)合作，發(fā)展并完善了高精度蛋白質(zhì)與DNA相互作用的單分子熒光實(shí)驗(yàn)，結(jié)合結(jié)構(gòu)生物學(xué)、分子生物學(xué)，分子動(dòng)力學(xué)模擬以及數(shù)學(xué)模型等手段，最終嚴(yán)謹(jǐn)證明并精確描述了DNA雙螺旋中普遍存在的別構(gòu)效應(yīng)。
當(dāng)?shù)鞍追肿覣結(jié)合到DNA某特定位點(diǎn)上，蛋白分子B與DNA結(jié)合的穩(wěn)定性隨AB之間距離（L）變化，呈現(xiàn)出周期性振蕩，周期是10 bp（堿基），正好是DNA雙螺旋的一個(gè)周期，這種別構(gòu)效應(yīng)的大小會(huì)隨著L增加而衰減，半衰期大約為16 bp。該別構(gòu)效應(yīng)源于DNA的構(gòu)像變化：蛋白分子A的結(jié)合使附近DNA大溝間距R增加，而DNA的雙螺旋結(jié)構(gòu)使得R在L=10 bp的位點(diǎn)增加，而在L=15 bp的位點(diǎn)減小，分別造成蛋白分子B結(jié)合穩(wěn)定性的增加和減弱。
孫育杰、蘇曉東和謝曉亮組的實(shí)驗(yàn)團(tuán)隊(duì)證明了任何兩個(gè)間距小于40堿基的DNA結(jié)合蛋白都會(huì)產(chǎn)生這樣的DNA別構(gòu)效應(yīng)，同時(shí)也證明了這一效應(yīng)對(duì)基因轉(zhuǎn)錄有很大影響。而高毅勤和葛顥組的理論團(tuán)隊(duì)通過(guò)分子模擬和理論模型闡述了DNA別構(gòu)效應(yīng)的物理本質(zhì)和機(jī)制。實(shí)驗(yàn)科學(xué)和理論研究的結(jié)合至關(guān)重要——這是BIOPIC科學(xué)家們的共識(shí)。
已故美國(guó)科學(xué)院院士、耶魯大學(xué)Donald Crothers教授在同期Science中述評(píng)：“這種通過(guò)雙螺旋DNA導(dǎo)致的別構(gòu)效應(yīng)對(duì)于基因調(diào)控具有深遠(yuǎn)意義。這個(gè)新發(fā)現(xiàn)揭示了DNA一個(gè)新的基本性質(zhì)，不但在物理上非常有趣，而且有重要的生理意義，在基礎(chǔ)生物研究學(xué)領(lǐng)域更具有重要的價(jià)值。”【2】BIOPIC的這一成果也在國(guó)際上最著名的同行評(píng)議系統(tǒng)Faculty of 1000（F1000Prime）作為“新發(fā)現(xiàn)”被多位著名科學(xué)家所推薦。
BIOPIC的基礎(chǔ)研究不僅在單分子水平上，也在單細(xì)胞水平上。
每個(gè)成年人體內(nèi)大約有40萬(wàn)億個(gè)細(xì)胞，而如此巨大數(shù)量的細(xì)胞在發(fā)育時(shí)都來(lái)自一個(gè)直徑只有0.1毫米的單細(xì)胞——受精卵。從一個(gè)還是單細(xì)胞的受精卵發(fā)育到含有多能性干細(xì)胞的囊胚，這一過(guò)程是人類胚胎發(fā)育過(guò)程中最早也是最重要的一個(gè)階段。在這一階段 ，表觀遺傳記憶的動(dòng)態(tài)變化決定著后續(xù)發(fā)育過(guò)程能否順利實(shí)現(xiàn)，而DNA甲基化是表觀遺傳記憶最重要的修飾形式之一。
2017年12月，BIOPIC湯富酬課題組與北醫(yī)三院的喬杰課題組在《自然遺傳》在線發(fā)表論文，首次發(fā)現(xiàn)來(lái)自精子的父源基因組的DNA去甲基化速度要遠(yuǎn)快于來(lái)自卵細(xì)胞的母源基因組，以至于在著床前胚胎發(fā)育的早期，父源基因組的甲基化就已經(jīng)遠(yuǎn)低于母源基因組的甲基化【3】。
在著床前胚胎發(fā)育到二細(xì)胞階段后，父源基因組的甲基化已經(jīng)比母源基因組的甲基化低10%左右
這一發(fā)現(xiàn)具有重要的研究?jī)r(jià)值：說(shuō)明胚胎啟動(dòng)發(fā)育后母源基因組的甲基化記憶要多于父源基因組的甲基化記憶，因而在男性和女性個(gè)體配子形成過(guò)程中營(yíng)養(yǎng)不良、傳染病感染等不良環(huán)境因素更有可能通過(guò)改變母源基因組的正常DNA甲基化模式而對(duì)早期胚胎發(fā)育造成更大的影響，導(dǎo)致嚴(yán)重的發(fā)育異常。
可以看到，BIOPIC這些原創(chuàng)性發(fā)現(xiàn)都需要先進(jìn)的技術(shù)手段作為支撐。DNA別構(gòu)效應(yīng)的發(fā)現(xiàn)依賴于精準(zhǔn)的單分子實(shí)驗(yàn)——這一普遍現(xiàn)象竟然被之前所有的多分子宏觀實(shí)驗(yàn)所掩蓋。而父、母源不同甲基化模式的發(fā)現(xiàn)則利用了單細(xì)胞基因組學(xué)和單細(xì)胞甲基化的測(cè)量——珍貴的受精卵特別需要單細(xì)胞技術(shù)。
二、技術(shù)驅(qū)動(dòng)——在研究手段上進(jìn)行原始創(chuàng)新！
“技術(shù)驅(qū)動(dòng)”的核心理念使BIOPIC在眾多的生物研究中心中獨(dú)樹(shù)一幟。“BIOPIC要利用我們的技術(shù)優(yōu)勢(shì)，即發(fā)展和利用原創(chuàng)性的新方法和新手段來(lái)引領(lǐng)生物醫(yī)學(xué)的新發(fā)現(xiàn)和新突破。”謝曉亮的理念十分明確。
BIOPIC的測(cè)序平臺(tái)
DNA測(cè)序，也就是讀出DNA的堿基序列，是過(guò)去幾年生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)應(yīng)用領(lǐng)域中發(fā)展最快的技術(shù)，它從根本上改變了很多生物研究的思路和操作方式。然而，作為測(cè)序數(shù)據(jù)獲得流程中最重要的儀器，測(cè)序儀的發(fā)展一直由美國(guó)一兩個(gè)公司主導(dǎo)，中國(guó)科研團(tuán)隊(duì)的原創(chuàng)貢獻(xiàn)幾乎沒(méi)有。一群喜歡并擅長(zhǎng)技術(shù)創(chuàng)新的人聚集于BIOPIC，決心從源頭上帶來(lái)更多的科學(xué)發(fā)現(xiàn)和應(yīng)用。
BIOPIC從成立之初，就立志發(fā)展全新的測(cè)序方法，這是一個(gè)不同于其它生命科學(xué)發(fā)現(xiàn)的研究模式——需要在工程科學(xué)的角度出發(fā)，解決大量基礎(chǔ)科學(xué)問(wèn)題，并最終返回到工程實(shí)踐當(dāng)中。從發(fā)表論文的角度看，這是一個(gè)非常不合算的途徑，但是BIOPIC的科研人員認(rèn)為，科學(xué)的一個(gè)重要目的就是為社會(huì)提供更好的產(chǎn)品和服務(wù)——這和科學(xué)發(fā)現(xiàn)同樣重要。
黃巖誼課題組參與ECC測(cè)序法研發(fā)的成員
BIOPIC黃巖誼團(tuán)隊(duì)通過(guò)技術(shù)革新發(fā)明了一個(gè)原創(chuàng)的新型測(cè)序技術(shù)——ECC測(cè)序法【4】，該技術(shù)通過(guò)獨(dú)特的邊合成邊測(cè)序策略，利用多輪測(cè)序過(guò)程中產(chǎn)生的簡(jiǎn)并序列間的信息冗余，大幅度增加了測(cè)序精度。整個(gè)團(tuán)隊(duì)從概念到實(shí)驗(yàn)室原型裝置，經(jīng)歷了整整七年！可謂十年磨一劍。美國(guó)哈佛醫(yī)學(xué)院系統(tǒng)生物學(xué)教授尹鵬評(píng)價(jià)這一技術(shù)“將以前所未有的精度解碼基因組信息，為研究和診斷不同疾病的基因變異帶來(lái)全新的認(rèn)識(shí)”【5】。
在ECC測(cè)序中，通過(guò)對(duì)待測(cè)DNA序列進(jìn)行三輪獨(dú)立測(cè)序產(chǎn)生三條互相正交的簡(jiǎn)并序列編碼。每個(gè)堿基在簡(jiǎn)并序列空間可以看作是一個(gè)“投影”，而通過(guò)對(duì)三個(gè)投影的重構(gòu)，不僅可以求得堿基確切信息，同時(shí)可以發(fā)現(xiàn)測(cè)序中的錯(cuò)誤并加以糾正。
如果說(shuō)高效準(zhǔn)確的測(cè)序方法的建立賦予了人類對(duì)遺傳信息進(jìn)行快速“讀取”的能力；近年來(lái)迅速發(fā)展的基因編輯技術(shù)，則使研究者獲得了對(duì)生命密碼直接進(jìn)行人為“改寫(xiě)”的“超能力”。基因編輯技術(shù)無(wú)疑是世界范圍內(nèi)競(jìng)爭(zhēng)最為激烈的新一代核心生物技術(shù)。
BIOPIC魏文勝團(tuán)隊(duì)在TALE/TALEN基因編輯技術(shù)領(lǐng)域，首次完成了這種特殊蛋白重復(fù)單元識(shí)別DNA堿基以及甲基化堿基的全解碼，拓展了基因組編輯的應(yīng)用范圍【6】。此外，有別于對(duì)單一基因進(jìn)行編輯的常規(guī)做法，他們又利用CRISPR系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)了大規(guī)模基因敲除，并將其應(yīng)用于基因組水平的高通量功能性篩選。這一成果在激烈的國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)中完成，共同開(kāi)創(chuàng)了在高等生物細(xì)胞中進(jìn)行基因的遺傳性功能篩選的全新方向【7】。
魏文勝課題組還首次成功建立長(zhǎng)非編碼RNA的高通量功能性篩選新方法【8】，又在近期完成了全新的技術(shù)平臺(tái)研發(fā)，將非編碼基因的功能性篩選擴(kuò)大到全基因組水平。目前課題組已經(jīng)將高通量篩選技術(shù)延展應(yīng)用到抗癌機(jī)制發(fā)現(xiàn)等眾多領(lǐng)域，以期加速基因功能的研究及新藥物靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)。
使用新型CRISPR/Cas9高通量遺傳篩選技術(shù)研究長(zhǎng)非編碼RNA的基因功能-首次實(shí)現(xiàn)對(duì)染色體上“暗物質(zhì)”的功能性篩選。左右兩圖分別顯示篩選獲得的對(duì)癌細(xì)胞生長(zhǎng)至關(guān)重要或者有抑制作用的長(zhǎng)非編碼RNA【8】。
BIOPIC的建設(shè)需要人力物力的大量投入，自BIOPIC成立以來(lái)，八年間北大投入一億元資助BIOPIC的建設(shè)。最近，中心又得到邵逸夫基金會(huì)一億元的資助。這些資助為BIOPIC的世界級(jí)的研究提供了強(qiáng)有力的支撐——配備世界一流的研究?jī)x器，特別是最先進(jìn)的高通量基因組測(cè)序儀和光學(xué)顯微鏡及配套設(shè)備。
在生物技術(shù)創(chuàng)新的角逐中，BIOPIC不斷將不可行變?yōu)榭尚校非蠹夹g(shù)的完美，并始終瞄準(zhǔn)創(chuàng)建最初所設(shè)定的目標(biāo)——
三、服務(wù)國(guó)計(jì)民生、造福人類社會(huì)——解決關(guān)乎人類生和死的問(wèn)題
2014年MALBAC寶寶誕生，無(wú)疑是BIOPIC乃至中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)技術(shù)史上的一個(gè)里程碑。
謝曉亮哈佛實(shí)驗(yàn)室2012年發(fā)明的MALBAC技術(shù)能夠均勻地放大單個(gè)人體細(xì)胞的全基因組——大大提高單細(xì)胞基因組測(cè)序的覆蓋度和準(zhǔn)確度【9】。這項(xiàng)技術(shù)在BIOPIC開(kāi)始實(shí)踐用于解決人類“生”的缺陷。
單細(xì)胞DNA擴(kuò)增過(guò)程示意圖，MALBAC技術(shù)可以均勻放大人的46根染色體的DNA以便測(cè)序
2014年9月19日，第一個(gè)“MALBAC”寶寶在北醫(yī)三院誕生。寶寶的父親患有一種名為多發(fā)性外生骨疣的常染色體顯性遺傳病，致病原因是單個(gè)基因的異常，這是一個(gè)單分子的隨機(jī)事件，自然情況下患者的致病基因有50%的幾率傳給下一代，而MALBAC技術(shù)可以保障病患家庭誕生出健康的寶寶。
2014年，謝曉亮（左一），喬杰（左二），湯富酬（右一）在北醫(yī)三院看望第一個(gè)MALBAC嬰兒
這是如何做到的呢？——謝曉亮、湯富酬與北醫(yī)三院?jiǎn)探芙淌诤献鳎肕ALBAC技術(shù)擴(kuò)增受精卵的基因組，可以篩選無(wú)致病基因的受精卵，進(jìn)而移植孕育出健康的寶寶【10】。這樣，患有遺傳疾病的父母想要生育健康孩子將不再是聽(tīng)天由命，而是以精準(zhǔn)戰(zhàn)勝隨機(jī)，通過(guò)這項(xiàng)技術(shù)避免來(lái)自父母的單基因遺傳病！目前在中國(guó)已有幾百例“MALBAC嬰兒”健康出生。
MALBAC寶寶的誕生入選了2014年度“中國(guó)科學(xué)十大進(jìn)展”，圖為部分參與人員領(lǐng)獎(jiǎng)
憑借MALBAC技術(shù)及其它在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的卓越貢獻(xiàn)，謝曉亮成為首位獲得阿爾伯尼生物醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)的華人學(xué)者。著名生物學(xué)家饒毅評(píng)價(jià)說(shuō)：“中國(guó)在現(xiàn)代藥學(xué)里面有過(guò)很少的幾個(gè)藥物作用的發(fā)現(xiàn)，幾乎沒(méi)有發(fā)明過(guò)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)技術(shù)，唯一在中國(guó)發(fā)明和應(yīng)用的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)技術(shù)就是謝曉亮、湯富酬和北醫(yī)三院的合作，所以這是一個(gè)非常重要的進(jìn)展。”【11】
2015年謝曉亮和Karl Deisseroth（左一）獲頒阿爾伯尼獎(jiǎng)，以表彰其在生物醫(yī)學(xué)研究方面的貢獻(xiàn)
與攻克出生缺陷相對(duì)應(yīng)，BIOPIC的科學(xué)家也致力于研究人類致死性疾病。癌癥日益成為威脅人類健康的罪魁禍?zhǔn)祝瑩?jù)《2017中國(guó)腫瘤登記年報(bào)》，全國(guó)每天約1萬(wàn)人被確診患癌癥，即約每分鐘七人確診罹患癌癥。
BIOPIC張澤民團(tuán)隊(duì)成功繪制出了肝癌和肺癌的T細(xì)胞免疫圖譜，為腫瘤的免疫治療帶來(lái)了全新思路【12，13】。他們首次用大規(guī)模單細(xì)胞技術(shù)揭示了腫瘤微環(huán)境中浸潤(rùn)免疫細(xì)胞的特征，第一次全面揭示了癌組織和血液中免疫細(xì)胞的組成和功能的區(qū)別，并建立單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組和T細(xì)胞受體（TCR）綜合分析的方法，揭示了T細(xì)胞的動(dòng)態(tài)變化、紊亂特征、及其對(duì)患者臨床特征的影響，并發(fā)現(xiàn)了一系列免疫療法的新靶點(diǎn)。
肝、DNA，和T細(xì)胞（不同顏色代表不同類型的T細(xì)胞），細(xì)胞表面的Y字形分子代表TCR，T細(xì)胞受體
張澤民說(shuō)：“我們希望能用最詳盡的方式描述腫瘤內(nèi)部各類細(xì)胞的成分、功能和動(dòng)態(tài)關(guān)系，最終為癌癥患者要提供新的分型和治療方案。”
世界著名腫瘤免疫專家、荷蘭癌癥研究所的Ton Schumacher教授認(rèn)為張澤民團(tuán)隊(duì)的工作“提供了不同T細(xì)胞狀態(tài)的轉(zhuǎn)錄和表型譜的詳細(xì)信息，以及它們攜帶的TCR，會(huì)極大增強(qiáng)我們對(duì)腫瘤內(nèi)部T細(xì)胞功能失調(diào)的狀態(tài)以及它們來(lái)龍去脈的深度理解”【14】。這套研究思路、工具和平臺(tái)還將應(yīng)用于更多的癌癥類型，在更高精度上重塑癌癥圖譜，從而對(duì)癌癥生物學(xué)和癌癥臨床工作帶來(lái)深遠(yuǎn)影響。
在繪制癌癥圖譜治療同時(shí)，BIOPIC的PI們還致力研究癌癥中基因組變異的檢測(cè)。2013年，白凡實(shí)驗(yàn)室與謝曉亮實(shí)驗(yàn)室合作，利用MALBAC技術(shù)首次成功實(shí)現(xiàn)了對(duì)來(lái)自癌癥病人外周血單個(gè)循環(huán)腫瘤細(xì)胞的全基因組進(jìn)行擴(kuò)增和測(cè)序。在單個(gè)細(xì)胞全基因組水平準(zhǔn)確探測(cè)到全基因組基因拷貝數(shù)變異(CNVs)和單核苷酸變異(SNVs)【15】。此項(xiàng)研究對(duì)于揭示癌癥發(fā)生和轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制具有重要意義。
循環(huán)腫瘤細(xì)胞從原發(fā)腫瘤脫落,經(jīng)過(guò)人體循環(huán)系統(tǒng),造成在遠(yuǎn)端器官的腫瘤轉(zhuǎn)移
服務(wù)國(guó)計(jì)民生、造福人類社會(huì)是BIOPIC的目標(biāo)。在那些關(guān)乎人類生與死的研究中，BIOPIC不畏挑戰(zhàn)，從不缺席。而它每一次的“在場(chǎng)”還得益于其多學(xué)科的交叉實(shí)力、先進(jìn)的管理機(jī)制和高標(biāo)準(zhǔn)的研究環(huán)境——
四、多學(xué)科的交叉集成+獨(dú)立PI的有機(jī)合作+高標(biāo)準(zhǔn)的研究環(huán)境
充分利用北京大學(xué)多學(xué)科的雄厚實(shí)力，進(jìn)行學(xué)科的交叉集成，實(shí)行獨(dú)立PI間的有機(jī)合作，堅(jiān)持世界前沿的高標(biāo)準(zhǔn)，這些都是BIOPIC角逐世界科學(xué)前沿的成功密碼。
“科學(xué)研究的好機(jī)會(huì)往往出現(xiàn)在學(xué)科交叉之處。”從謝曉亮的個(gè)人背景來(lái)看，他稱得上是交叉學(xué)科的傳奇，由他開(kāi)創(chuàng)的單分子酶學(xué)及無(wú)標(biāo)記非線性拉曼成像技術(shù)體現(xiàn)了很強(qiáng)的交叉學(xué)科特質(zhì)。今天他的研究更是橫跨物理、化學(xué)、生物、工程、醫(yī)學(xué)等多個(gè)領(lǐng)域。
早期進(jìn)入BIOPIC的另幾位研究員同樣具有交叉學(xué)科的背景：黃巖誼出身北大化學(xué)系、目前是工學(xué)院的教授；蘇曉東出身北大物理系、目前的研究方向已經(jīng)是分子生物學(xué)……中心目前的成員廣涵物理、化學(xué)、工程科學(xué)、生物、數(shù)學(xué)等多個(gè)學(xué)科方向。“通過(guò)多學(xué)科的交互而取得進(jìn)展時(shí)，獲得的那種樂(lè)趣是非常特別的，會(huì)吸引更多相關(guān)學(xué)科的人才再加入。”黃巖誼說(shuō)。
BIOPIC初創(chuàng)時(shí)期的臨時(shí)實(shí)驗(yàn)樓
張澤民將尖端生物信息學(xué)方法應(yīng)用到癌癥基因組學(xué)大數(shù)據(jù)中，開(kāi)發(fā)了原創(chuàng)性的生物信息學(xué)工具，對(duì)單細(xì)胞基因組數(shù)據(jù)和大規(guī)模癌癥基因組學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析、整合和可視化。
2011年諾貝爾獲得者Bruce Beutler與BIOPIC的PI們交談
BIOPIC實(shí)行獨(dú)立PI制，PI實(shí)驗(yàn)室是基本研究和人才培養(yǎng)單元——給有能力的年輕科學(xué)家高度的科研自由度。然而，BIOPIC的獨(dú)立PI制并不是完全的“各自為政”，在各自高產(chǎn)出的情況下，PI們亦有“Synergy”（互動(dòng)性）。
“你不可能在真空里做研究，”謝曉亮說(shuō)，“對(duì)于科學(xué)問(wèn)題的共同探索，各個(gè)實(shí)驗(yàn)室之間的精誠(chéng)合作是BIOPIC最可貴的特質(zhì)之一。”“學(xué)科交叉說(shuō)到底還是人與人的交叉，”談到中心的科研軟環(huán)境時(shí)，黃巖誼感嘆：“北大學(xué)術(shù)自由、兼容并包的傳統(tǒng)使研究者之間可以在寬松自由的環(huán)境中尋求交流，這個(gè)太重要了。”
張澤民談到加入BIOPIC的原因時(shí)曾提到，中心提供的是“一種新的吸引力”：一個(gè)前沿的科研環(huán)境，一個(gè)真正尊重高標(biāo)準(zhǔn)科學(xué)的氛圍，成員之間技術(shù)和科學(xué)方法互相交流激勵(lì)，時(shí)刻為新的想法提供專業(yè)的坐標(biāo)系。
談到高標(biāo)準(zhǔn)，以發(fā)表論文的篇數(shù)和文章的影響因子高低來(lái)衡量研究在BIOPIC從未奏效——實(shí)際的研究?jī)r(jià)值是BIOPIC評(píng)價(jià)研究好壞的唯一標(biāo)準(zhǔn)。“你可以被允許犯錯(cuò)，挑戰(zhàn)高風(fēng)險(xiǎn)的課題”，中心從海外回歸的第一位PI湯富酬說(shuō)，“中心給了我長(zhǎng)時(shí)間的支持，忍耐我實(shí)驗(yàn)室因高風(fēng)險(xiǎn)新技術(shù)研發(fā)課題失敗而沒(méi)有文章產(chǎn)出的情況。”
“內(nèi)部討論、同行評(píng)價(jià)、學(xué)術(shù)年會(huì)、國(guó)際評(píng)估”相結(jié)合的新型評(píng)價(jià)機(jī)制給予了高標(biāo)準(zhǔn)研究極大的尊重。BIOPIC采用了西方評(píng)估系統(tǒng)，成立科學(xué)咨詢委員會(huì)（SAB）。年度學(xué)術(shù)會(huì)議中各種觀點(diǎn)坦誠(chéng)相見(jiàn)、針?shù)h相對(duì)，高標(biāo)準(zhǔn)的研究環(huán)境使PI們始終在世界最前沿角逐。
2011年，BIOPIC第一屆SAB會(huì)議合影
在BIOPIC，PI們善于合作，但合作不是要求——沒(méi)有人為了合作而合作，合作是為了交叉——PI們?yōu)榱搜芯康某晒Σ坏貌缓献鳌?/p>
BIOPIC常務(wù)副主任蘇曉東說(shuō)：“做科研需要洞察力，就是要比別人看得遠(yuǎn)，也不是憑空而看，而是要看到學(xué)科的發(fā)展和現(xiàn)狀。從這個(gè)意義上說(shuō)，BIOPIC已經(jīng)不是與時(shí)俱進(jìn)，而是引領(lǐng)。”
2013年，BIOPIC第二屆SAB會(huì)議合影
五、這里正產(chǎn)生面向世界、面向未來(lái)的科學(xué)家
BIOPIC的研究和培養(yǎng)是面向世界和未來(lái)的。
開(kāi)放的氛圍、前沿的課題、高水平的指導(dǎo)使有才華的年輕科學(xué)家越來(lái)越多地聚集到BIOPIC這個(gè)平臺(tái)之上，這里為學(xué)生的培養(yǎng)提供了令人羨慕的機(jī)會(huì)和多種多樣的選擇。BIOPIC已然成為青年科學(xué)家從事科研事業(yè)的明智之選。
2010年BIOPIC舉辦的國(guó)際非線性拉曼成像培訓(xùn)班合影
與此同時(shí)，越來(lái)越多的有為青年從BIOPIC走向世界。由BIOPIC培養(yǎng)的研究人員包括博士后，研究生和本科生。他們不少人離開(kāi)后出國(guó)深造，很多人投身生物技術(shù)和醫(yī)療服務(wù)行業(yè)。許多BIOPIC的PI懷著科研服務(wù)社會(huì)的理想，發(fā)起或籌建生物技術(shù)企業(yè)，他們的學(xué)生在畢業(yè)之后可以直接投身到生物技術(shù)的科研轉(zhuǎn)化之中。他們也有很多人已經(jīng)在國(guó)內(nèi)外一流的科研院所和大學(xué)任教。
朱平博士的研究課題是人早期胚胎發(fā)育過(guò)程中的DNA甲基化重編程，在中心期間，他還了解過(guò)莊小威教授開(kāi)發(fā)的高分辨率成像技術(shù)的原理及比較優(yōu)勢(shì)，與做結(jié)構(gòu)的蘇曉東老師探討過(guò)TALEN的分子基礎(chǔ)……博士期間，朱平在Nature、Nature Genetics等雜志上發(fā)表了數(shù)篇文章。去年從BIOPIC畢業(yè)的他成為天津血液研究所的一名獨(dú)立研究員，致力于造血譜系分化和血液病的研究。“專注科研，敢于創(chuàng)新”，他用導(dǎo)師湯富酬的話總結(jié)BIOPIC給予自己的精神影響。
朱平與導(dǎo)師湯富酬在實(shí)驗(yàn)室討論
邢棟是BOIPIC培養(yǎng)的最早一批博士研究生之一。他在謝曉亮、蘇曉東和孫育杰的共同指導(dǎo)下大膽思考和創(chuàng)新，協(xié)同合作，深入系統(tǒng)地揭示了DNA的別構(gòu)效應(yīng)。博士畢業(yè)后，邢棟前往哈佛大學(xué)進(jìn)行博士后訓(xùn)練，繼續(xù)秉承學(xué)科交叉創(chuàng)新的精神，開(kāi)發(fā)出新一代高性能的單細(xì)胞基因組測(cè)序技術(shù)。
“BIOPIC注重對(duì)學(xué)生基礎(chǔ)科研能力的培養(yǎng)，卻從不對(duì)科學(xué)問(wèn)題的探索加以限制。讓我印象最深的是這里所特有的自由交流合作的氛圍和多學(xué)科交叉碰撞產(chǎn)生的驚人成果。BIOPIC使我真正確立了自己從事科研工作的信心和志向。”邢棟說(shuō)。
由BIOPIC培養(yǎng)又即將回到BIOPIC作PI的邢棟
Aaron Streets博士來(lái)自美國(guó)，他從斯坦福大學(xué)畢業(yè)之后在BIOPIC從事了三年的博士后研究，由于其在BIOPIC出色的研究工作，獲得了美國(guó)加州大學(xué)伯克利分校的教職，現(xiàn)擔(dān)任該校生物工程系助理教授。在BIOPIC黃巖誼課題組博士后研究期間，他搭建起一套獨(dú)特的單細(xì)胞實(shí)驗(yàn)裝置，這一工作集成了微流控技術(shù)、成像技術(shù)和測(cè)序技術(shù)，是BIOPIC多學(xué)科交叉的體現(xiàn)。
Aaron Streets博士后研究期間與他搭建的單細(xì)胞實(shí)驗(yàn)裝置
回顧在BIOPIC的經(jīng)歷，Streets博士說(shuō)：“美國(guó)人離開(kāi)美國(guó)去別的國(guó)家做博士后并不常見(jiàn)，而無(wú)論從職業(yè)生涯還是人生經(jīng)歷來(lái)講，到BIOPIC都是我做出的最好的決定，我也獲得了最好的結(jié)果。科學(xué)是沒(méi)有國(guó)界的，更重要的是，知識(shí)是豐富且開(kāi)放的。我在BIOPIC結(jié)交了自己終生的同事和朋友。作為一名教授，我現(xiàn)在建議學(xué)生考慮出國(guó)讀書(shū)做研究，特別是考慮去中國(guó)北京BIOPIC做研究。”
2013年9月26日，黃巖誼與Aaron Streets在實(shí)驗(yàn)室接待來(lái)訪的Lee Hood教授
BIOPIC正是這樣一個(gè)富有魅力的研究機(jī)構(gòu)，是一個(gè)充滿活力的平臺(tái)，是一個(gè)鼓舞人心的地方。“BIOPIC正在造就面向世界、面向未來(lái)的科學(xué)家。非常高興BIOPIC能培養(yǎng)像朱平、刑棟、Aaron Streets 這樣的年輕科學(xué)家，同時(shí)希望我們能夠從全世界吸引更多各學(xué)科領(lǐng)域的優(yōu)秀學(xué)者，這里將是他們通過(guò)創(chuàng)新生物技術(shù)實(shí)現(xiàn)造福人類夢(mèng)想的樂(lè)園。”中心主任謝曉亮如是說(shuō)。
2017年底，BIOPIC全體師生員工在年會(huì)時(shí)合影
在BIOPIC這個(gè)神奇的機(jī)構(gòu)里，PI們研究著生命密碼，而B(niǎo)IOPIC本身又創(chuàng)造著原始創(chuàng)新科技的密碼。目前BIOPIC已經(jīng)走在基因組學(xué)研究的前沿，它寄托著中國(guó)生物科技和醫(yī)學(xué)發(fā)展的希望，也寄托著年輕一代科學(xué)家的希望、中國(guó)的希望、世界的希望。期待它進(jìn)一步突破科學(xué)的邊界，引領(lǐng)潮頭，成為世界閃亮的研究機(jī)構(gòu)！
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采訪、文字：王鈺琳、來(lái)星凡、張銘益、王悅
圖片來(lái)源：BIOPIC
