編者按：百廿載悠長學(xué)府，雙甲子薪火相傳。今年5月4日，北京大學(xué)迎來120周年校慶。值此之際，我們特別推出系列文章，講述百廿北大中的醫(yī)學(xué)故事。 學(xué)科交叉在北大有著歷史淵源。“北大醫(yī)學(xué)”發(fā)展戰(zhàn)略的要義便是“打破學(xué)部和學(xué)科之間的壁壘”。校本部與醫(yī)學(xué)部之間的深度融合也是學(xué)科交叉、科研創(chuàng)新的迫切需要。本期介紹的就是北京大學(xué)第三醫(yī)院韓鴻賓教授交叉學(xué)科團隊。
韓鴻賓教授交叉學(xué)科團隊
科學(xué)繁榮發(fā)展幾百年，傳統(tǒng)學(xué)科在與前沿新興學(xué)科的交叉發(fā)展中獲得不斷前進的動力和新生。學(xué)科交叉是催生創(chuàng)新的重要形式，對于醫(yī)學(xué)而言，學(xué)科交叉的魅力就在于發(fā)現(xiàn)和解密未知，揭示疾病之謎，并由此找到預(yù)防和治療病痛的方法，保障人類健康。學(xué)科交叉的成果很美麗，但過程卻會充滿艱辛，學(xué)科間跨度越大，越是艱難。
韓鴻賓體會過這種艱難，他同來自醫(yī)學(xué)、藥學(xué)、化學(xué)、物理、數(shù)學(xué)、計算機、信息等不同領(lǐng)域和學(xué)科的專家組成團隊，經(jīng)歷十數(shù)載努力，最終破解了大腦深處的未解之謎，開辟了一片新的研究天地。其研究團隊發(fā)明了一種新型磁成像方法，闡明了腦深部納米尺度的細胞間隙這一超微結(jié)構(gòu)的特征，發(fā)現(xiàn)腦內(nèi)新的解剖分區(qū)系統(tǒng)，提出腦分區(qū)穩(wěn)態(tài)的理論假說。他們希望以此為基礎(chǔ)，腦科學(xué)和腦病治療進入一個全新發(fā)展階段。
一路走來，韓鴻賓最大的感觸就是：“尊重是學(xué)科交叉、學(xué)術(shù)創(chuàng)新的第一要素。”這個尊重不是禮儀上的微笑、點頭、握手，而是對歷史的尊重、對彼此學(xué)科的尊重、對大學(xué)之感恩和尊重。
尊重歷史，發(fā)現(xiàn)未知
韓鴻賓與數(shù)學(xué)專家劉會坡、物理學(xué)專家洪遠凱討論建模計算
作為一名醫(yī)生，韓鴻賓此生從業(yè)的理想是“解決”腦卒中這一人類頑疾。
25年以前，介入手術(shù)被認為是治療缺血性卒中的有效手段，然而，他在臨床治療病人的過程中發(fā)現(xiàn)，無論是口服藥物還是介入手術(shù)都無法真正解決根本問題，治療成功率與理論上相去甚遠。
在回顧了腦卒中研究的歷史文獻后，他發(fā)現(xiàn)真正原因在于當時診斷水平的落后，人們甚至無法在腦缺血數(shù)個小時后在醫(yī)學(xué)圖像上發(fā)現(xiàn)缺血的區(qū)域。
為此，韓鴻賓放棄了當時熱門的介入治療專業(yè)，轉(zhuǎn)向醫(yī)學(xué)成像這一領(lǐng)域。
經(jīng)過六年多的研究，在解決了卒中的超早期成像顯示難題后，韓鴻賓繼續(xù)對下一個卒中治療難題進行攻關(guān)，即如何讓神經(jīng)保護藥物通過血腦屏障進入缺血區(qū)發(fā)揮作用。經(jīng)過近十年的努力，韓鴻賓沒有任何突破性進展。而在2011年，全世界藥廠和研發(fā)單位也紛紛宣布神經(jīng)保護藥物治療卒中以失敗而告終。
面對學(xué)術(shù)界和產(chǎn)業(yè)界對腦病治療探索失敗的打擊和困惑，韓鴻賓回顧了神經(jīng)科學(xué)史乃至醫(yī)學(xué)史，他發(fā)現(xiàn)腦科學(xué)的研究體系和核心理論根基上存在缺陷，換言之，以“細胞學(xué)說”為核心理論根基的醫(yī)學(xué)研究存在一個系統(tǒng)漏洞，人們對細胞生存微環(huán)境的了解遠不如細胞本身。
“細胞學(xué)說”是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)與生命科學(xué)發(fā)展的核心理論根基。近100多年的神經(jīng)科學(xué)也主要是圍繞神經(jīng)元、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和各類膠質(zhì)細胞而展開的。盡管最新研究表明，腦細胞外間隙占據(jù)了活體腦近20%的容積空間, 并且這個結(jié)構(gòu)為腦內(nèi)神經(jīng)細胞提供了的直接的生存環(huán)境，同時也是藥物發(fā)揮作用的必經(jīng)之路，但是人們對腦細胞外間隙的認識相當匱乏，在醫(yī)學(xué)專著中也很少涉及。
韓鴻賓認為，當我們對腦結(jié)構(gòu)還存在如此大的一個認識盲區(qū)時，無論在新藥研發(fā)上還是在腦病治療上，都無法找到最佳的解決方案，更無法取得實質(zhì)性的突破和進展。
上世紀末，美軍從哈佛大學(xué)購買了“經(jīng)腦細胞外間隙給藥治療腦病”的專利技術(shù)，但由于對細胞外間隙結(jié)構(gòu)及其間隙內(nèi)分子運動的規(guī)律的不掌握而無法得到廣泛推廣和應(yīng)用。
目前，針對腦細胞間隙的探測主要依賴美國科學(xué)家發(fā)明的電化學(xué)、光示蹤兩類技術(shù)方法，這兩種方法只能探及腦皮層的淺表區(qū)域，對腦深部廣闊區(qū)域的細胞和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)微環(huán)境空間乃至空間內(nèi)的類淋巴組織液的引流途徑卻只能“望洋興嘆”。因此，研發(fā)可以探及深部，甚至全腦細胞微環(huán)境的活體分析方法就成為了解決問題的關(guān)鍵。
從2007年開始，韓鴻賓將研究方向鎖定在了“探索和解密腦細胞外間隙”這個領(lǐng)域上。“當你去探索一個未知世界時，首先要尊重歷史。”這是韓鴻賓的學(xué)科交叉尊重的第一準則。
“做科研，首先要問自己做的學(xué)問值不值得做，是不是在浪費人類的資源和自己一生有限寶貴的時間。這個答案只能到歷史中尋找，厘清科學(xué)史、醫(yī)學(xué)史、自己所在學(xué)科的歷史和發(fā)展脈絡(luò)，你才可能知道自己所做的事情在整個體系中的位置，才可能客觀清醒地分析和判斷好未來發(fā)展的道路和方向。”韓鴻賓說。
學(xué)科交叉，解密未知
細胞微環(huán)境活體成像分析系統(tǒng)工作界面
針對腦病治療的難題，韓鴻賓從歷史中提煉了未來的方向和要解決的科學(xué)問題，但無奈的是，現(xiàn)有的工程技術(shù)手段無法解決這些難題，于是他決定自己來建造一個新型測量分析系統(tǒng)。
“你發(fā)現(xiàn)，沒有任何工程和技術(shù)平臺可以給你的問題提供現(xiàn)成的幫助，對不起，你的人生就比較悲催了，你就得先變成一個工程技術(shù)人員，來填補這個空白。”韓鴻賓調(diào)侃道。
與一般的科研課題攻關(guān)不同，做探測系統(tǒng)是個大工程，從探測和定量分析系統(tǒng)的整體設(shè)計，到數(shù)學(xué)建模、信號源合成，再到信號采集、信號處理分析、計算和成像可視化……這一路，每一步都是一個坎。韓鴻賓開始了一路“遇到問題、解決問題”的艱辛歷程。
除了醫(yī)學(xué)成像是自身的本行和專業(yè)外，韓鴻賓遇到的問題涉及了眾多學(xué)科：信息科學(xué)、數(shù)學(xué)、化學(xué)、計算機、藥學(xué)……他要“補”的課很多。
2000年，為了探索腦缺血區(qū)超早期水分子布朗運動定量測量的難題，在北京大學(xué)和北京醫(yī)科大學(xué)兩校合并后，韓鴻賓跑去北大“蹭課”，學(xué)電磁學(xué)、學(xué)計算機、學(xué)數(shù)學(xué)…他還在美國獲得了磁共振成像序列設(shè)計物理師資格，成功解決了腦缺血超早期診斷的難題。2004年，韓鴻賓又專門到德國慕尼黑LMU大學(xué)去學(xué)習數(shù)學(xué)建模，建立了一套損傷后定量分析血腦屏障通透性的成像分析方法。
“補課”讓韓鴻賓了解其他學(xué)科，能用對方學(xué)科的語言與其溝通。“尊重，就是我跟研究數(shù)學(xué)的人用數(shù)學(xué)的語言跟他說話，遇到計算機和信息領(lǐng)域的專家，就要用他們的專業(yè)語言跟他溝通。”韓鴻賓解釋。
韓鴻賓的“學(xué)科交叉尊重第二準則”是：尊重其他學(xué)科。
韓鴻賓最先遇到的是一個數(shù)學(xué)問題——細胞外間隙超微結(jié)構(gòu)空間內(nèi)分子運動的建模問題。
這是個納米尺度的超微結(jié)構(gòu)，沒有人“踏足”過這個超微結(jié)構(gòu)空間，也沒有任何先驗知識，只能假設(shè)它的空間構(gòu)象。對這個不規(guī)則的超小空間的理論建模是最困難的一步。
“當有位數(shù)學(xué)家愿意跟你坐下來商量那個世界的樣子時，我就基本成功了一半。”當韓鴻賓尋求數(shù)學(xué)專家的合作時，他強調(diào)需要用數(shù)學(xué)的語言來解釋他在醫(yī)學(xué)上遇到的各類問題。
正是對其他學(xué)科科學(xué)家的足夠尊重，讓他有機會尋找到同樣尊重醫(yī)學(xué)、尊重生命的跨學(xué)科合作伙伴。
在請教了幾位數(shù)學(xué)領(lǐng)域的專家后，韓鴻賓終于遇到了北京大學(xué)科維理天文與天體物理研究所的李柯伽和北京應(yīng)用物理與計算數(shù)學(xué)研究所的劉會坡，他們對治病救人的醫(yī)學(xué)事業(yè)有著極高的崇敬感，這個動機讓這場合作極為順利。
“柯伽和劉老師把自己當成小學(xué)生一樣，極為謙遜地盡力理解我說的每個專業(yè)名詞。”這場跨學(xué)科的大討論經(jīng)歷了無數(shù)次星巴克、COSTA咖啡店的打烊。“與一個數(shù)學(xué)領(lǐng)域的人的合作特別艱難，因為他們極其較真和精準，與醫(yī)生的思維模式非常不同，簡直像是兩個平行世界的人在交流。”韓鴻賓說。
韓鴻賓與藥物化學(xué)專家袁蘭、賈彥興、梁磊在實驗室
建模完成后，系統(tǒng)需要一個特異分布于細胞外間隙的信號源，解決探測深度的最佳能量源就是射頻，要求所合成的分子探針要在間隙內(nèi)發(fā)出射頻信號，系統(tǒng)再對這一微弱信號進行捕獲和采集。
為了合成這個全新功能的化合物，韓鴻賓與化學(xué)和藥物領(lǐng)域的專家進行了廣泛而長期的探索與合作。
在解決合成、提純的問題后，還要解決好化合物的生物相容性測試，失敗了一次又一次，前后歷時6、7年。終于，在藥學(xué)院袁蘭、梁磊、賈彥興課題組的支持下，課題組合成了新型光磁復(fù)合探針。
整個系統(tǒng)中較為輕松的就是醫(yī)學(xué)成像這個環(huán)節(jié)，作為獲得序列設(shè)計物理師資格的臨床醫(yī)生，韓鴻賓帶領(lǐng)團隊比較順利地解決了信號采集這一難題，來自北大信息科學(xué)技術(shù)學(xué)院的王為民、許勝勇，來自基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院的崔德華、閆軍浩、洪遠凱，來自臨床神經(jīng)科的馬長城、傅瑜等專家都參與了這項艱巨的攻關(guān)工作。
最終，韓鴻賓帶領(lǐng)的交叉學(xué)科團隊發(fā)明了優(yōu)于國際通用測量技術(shù)的活體超微結(jié)構(gòu)成像分析方法，獲得了國家發(fā)明專利。
至此，未知世界的大門被打開。韓鴻賓也因此在國家自然基金委跨學(xué)科部獲得了信息學(xué)部的國家杰出青年科學(xué)基金，研究成果獲華夏醫(yī)學(xué)獎一等獎。
過程很艱辛，韓鴻賓團隊很執(zhí)著，結(jié)果很美好。“如果你的耐力不夠，如果對其他學(xué)科的尊重不夠，那么任何一個環(huán)節(jié)都可能導(dǎo)致你的失敗。”韓鴻賓說。
融合創(chuàng)新，大學(xué)精神
研究成果榮獲華夏醫(yī)學(xué)科技獎一等獎
憑借系統(tǒng)在技術(shù)性能上的突破，韓鴻賓團隊不僅闡明了腦深部區(qū)域納米尺度細胞間隙的超微結(jié)構(gòu)特征，還發(fā)現(xiàn)了腦內(nèi)新的解剖分區(qū)系統(tǒng)，并進一步建立了新型給藥方法—簡單擴散給藥。
課題組采用極微量胞二磷膽堿就實現(xiàn)了腦缺血性卒中神經(jīng)元的預(yù)防性保護作用。這意味著，很多被宣布無效的神經(jīng)保護藥物，將有可能通過這一新型給藥方法獲得“復(fù)活”。新方法較美軍從哈佛大學(xué)購買的專利技術(shù)更加高效、低毒，并在2015年獲得國際發(fā)明專利。
韓鴻賓認為，細胞學(xué)說需要細胞微環(huán)境學(xué)說作為補充，同等重視腦細胞微環(huán)境的腦科學(xué)將有望進入新的發(fā)展階段。
韓鴻賓還有一個心愿，即在大學(xué)建設(shè)一個國際一流的細胞微環(huán)境活體成像分析平臺。將平臺建設(shè)成為國際一流的細胞外間隙探測與成像分析技術(shù)基地，進而聯(lián)合各個學(xué)科發(fā)展好“細胞微環(huán)境”理論，為“細胞學(xué)說”這個醫(yī)學(xué)發(fā)展體系的完善和未來醫(yī)學(xué)作出貢獻。
走過多學(xué)科交叉的科研道路，韓鴻賓更理解了大學(xué)的本質(zhì)和意義。
作為世界、國家、民族精神、文化、文明傳承的載體，大學(xué)也同時孕育著世界的未來。對科技創(chuàng)新和科研工作者的支撐正是大學(xué)精神的具體體現(xiàn)。尊重和熱愛培養(yǎng)自己、成就自身事業(yè)發(fā)展的大學(xué)，在教書育人、傳承知識、文明和文化的同時，珍惜和建設(shè)好大學(xué)，這是韓鴻賓的“尊重第三準則”。
受益于大學(xué)的韓鴻賓，亦是感恩大學(xué)，希望最大程度地回饋大學(xué)。探索未知，為后學(xué)留下知識和技術(shù)是回饋；建好學(xué)科和平臺，促進科學(xué)之發(fā)展，亦是回饋。同時擔任科研處處長和學(xué)科建設(shè)辦公室主任的韓鴻賓，希望于在任期間，以北大醫(yī)學(xué)的胸懷和理念，帶好科研管理隊伍，以一流的科研管理支撐和服務(wù)好新時期國家“雙一流”大學(xué)的建設(shè)，以此來回饋大學(xué)，回報國家和社會。（林曉冬老師對此文亦有貢獻）
