近日，北京大學基礎醫(yī)學院醫(yī)學生物信息學系王娟團隊與中科院北京基因組所康禹團隊合作在Science Advances雜志發(fā)表了文章“A quasi-paired cohort strategy reveals the impaired detoxifying function of microbes in the gut of autistic children”。他們應用宏基因組學技術(shù)，采用類配對分析方法，揭示了孤獨癥患者腸道菌群失衡，解毒功能障礙，進而導致患者機體毒素蓄積和線粒體功能障礙。孤獨癥兒童腸道菌群代謝功能的改變可能參與孤獨癥發(fā)病機制。這個發(fā)現(xiàn)可能為未來孤獨癥干預提供新的策略。

10月22日Science Advances發(fā)表了王娟團隊關(guān)于孤獨癥腸道菌群的科研成果

孤獨癥譜系障礙（Autism Spectrum Disorder，ASD）是一組復雜的神經(jīng)發(fā)育障礙性疾病，主要特征為受損的社交功能、重復刻板行為、狹窄興趣。在世界范圍內(nèi)，孤獨癥的發(fā)病率逐漸攀升，美國疾病預防中心今年發(fā)布的美國8歲兒童的孤獨癥患病率為1/54，孤獨癥發(fā)病率呈現(xiàn)持續(xù)上升的趨勢。目前，孤獨癥的病因仍然不清楚，環(huán)境因素和遺傳因素的交互作用可能導致疾病發(fā)生。最近很多研究顯示腸道菌群在孤獨癥中起到重要作用。由于胃腸道共患病在孤獨癥兒童中非常普遍。同時孤獨癥兒童非常挑食且體內(nèi)缺乏某些消化酶，這不可避免地改變了營養(yǎng)物質(zhì)和菌群代謝物的水平，對共生菌的定植產(chǎn)生影響，導致了菌群失調(diào)。另外，很多研究發(fā)現(xiàn)了孤獨癥兒童腸道菌群失調(diào)，比如雙歧桿菌豐度降低，梭菌屬豐度上升，腸道菌群失調(diào)被認為與腸道黏膜炎癥以及腸道通透性增加相關(guān)。

基于鳥槍法測序的宏基因組學研究被廣泛應用于探索微生物與宿主之間的關(guān)系，也被用于尋找微生物參與的疾病發(fā)病因素。宏基因組測序提供了更高的物種分辨率以及更全面的微生物功能信息。但是，腸道微生物受多種因素影響，比如遺傳、年齡、飲食和健康等等，即使在健康人群中微生物組也存在極大的異質(zhì)性。此外，腸道微生物組分被復雜的代謝網(wǎng)絡所限制。基于這些因素，王娟團隊開發(fā)了一種新型的宏基因組分析策略，即類配對分析法，將具有相似代謝背景的孤獨癥組和對照組個體一一配對，將原始的分組轉(zhuǎn)換為邊界配對組。這種分析方法類似于基因組分析中的雙胞胎研究。這樣不僅降低了個體異質(zhì)性，而且增加了統(tǒng)計功效。

類配對分析法

他們對79份來自于孤獨癥組和對照組的樣本進行了宏基因組測序，并且對測序得到的數(shù)據(jù)運用了類配對分析策略，以鑒定孤獨癥相關(guān)的菌群代謝通路。分析發(fā)現(xiàn)孤獨癥兒童腸道菌群在解毒的酶和通路方面有明顯缺陷，主要涉及谷胱甘肽（關(guān)鍵的抗氧化劑和解毒酶輔因子）生成和有機毒素降解。這些解毒酶的豐度與線粒體功能紊亂標志物負相關(guān)，提示菌群解毒功能對線粒體有潛在保護作用。基于這些酶的的診斷模型能準確區(qū)分孤獨癥兒童與健康對照兒童（AUC 0.88），且診斷分數(shù)與孤獨癥臨床評分相關(guān)。流行病學研究發(fā)現(xiàn)環(huán)境毒素暴露是孤獨癥的重要環(huán)境因素，孤獨癥兒童腸道解毒功能受損解釋了患者對毒素暴露更敏感的原因。該研究發(fā)現(xiàn)了微生物參與孤獨癥發(fā)病的重要新機制，并為孤獨癥醫(yī)學干預提供新的策略。

A孤獨癥兒童的解毒酶和解毒通路存在明顯受損；B ASD兒童腸道解毒通路受損與線粒體功能障礙的生物標志物顯著相關(guān)

北京大學基礎醫(yī)學院2015級碩士研究生張夢想、中科院基因組所楚亞男博士和碩士研究生孟慶仁為論文共同第一作者。

王娟，2005年畢業(yè)于中國協(xié)和醫(yī)科大學，獲得醫(yī)學博士學位；2005—2011年在北京大學醫(yī)學部基礎醫(yī)學院醫(yī)學生物信息學系任講師，2011年任副教授，同時擔任北京大學醫(yī)學部孤獨癥研究中心秘書長，長期從事孤獨癥系統(tǒng)生物醫(yī)學研究，已在Science Advances、NucleicAcids Research、Trends in Molecular Medicine、Briefings in Bioinformatics、Scientific Reports、Frontiers in Genetics發(fā)表多篇論文。